Doppelgaengers genéticos: la investigación proporciona información sobre dos acertijos neurológicos
Crédito: CC0 Public Domain
Un equipo internacional dirigido por científicos de Emory ha obtenido información sobre los mecanismos patológicos detrás de dos devastadoras enfermedades neurodegenerativas. Los científicos compararon la forma hereditaria más común de esclerosis lateral amiotrófica y demencia frontotemporal (ALS/FTD) con una enfermedad más rara llamada ataxia espinocerebelosa tipo 36 (SCA36).
Ambas enfermedades son causadas por repeticiones de ADN anormalmente expandidas y sorprendentemente similares. Sin embargo, la ELA progresa rápidamente y, por lo general, mata a los pacientes en uno o dos años, mientras que la progresión de la enfermedad de SCA36 avanza más lentamente en el transcurso de décadas. En ALS/FTD parece que los productos proteicos pueden envenenar las células del sistema nervioso. No se sabía si existen productos proteicos similares en SCA36.
Lo que Zachary McEachin, Ph.D. y Gary Bassell, Ph.D. del Departamento de Biología Celular de Emory, junto con un equipo de colaboradores en Emory, Mayo Florida e internacionalmente de España y Japón, descubrieron que han proporcionado un nuevo paradigma para pensar cómo se forman las especies de proteínas aberrantes. A pesar de los resultados clínicos dispares entre estas enfermedades, esta investigación podría ampliar la vía de la investigación hacia tratamientos dirigidos genéticamente para enfermedades neurodegenerativas relacionadas.
Su estudio, publicado el martes en Neuron, proporciona una guía sobre los tipos de galimatías de proteínas. que se acumulan en las células cerebrales en ambos trastornos, y que deberían reducirse si el nuevo modo de tratamiento está funcionando en ensayos clínicos.
«Estamos pensando en estas enfermedades como doppelgngers genéticos», dice McEachin, un becario postdoctoral en el laboratorio de Bassell. «Con eso quiero decir que son genéticamente similares, pero la neurodegeneración progresa de manera diferente para cada enfermedad. Podemos usar esta investigación para comprender mucho mejor cada uno de los trastornos respectivos y, con suerte, ayudar a los pacientes a mejorar su calidad de vida en el futuro con mejores tratamientos».
Unas 16.000 personas en los Estados Unidos tienen ELA, una enfermedad neurodegenerativa progresiva que afecta las células nerviosas del cerebro y la médula espinal. La forma hereditaria más común de ALS/FTD ocurre porque hay una repetición anormalmente expandida de seis «letras» de ADN adheridas a un gen llamado c9orf72.
Parte de la degeneración de las neuronas motoras proviene de que la repetición expandida se convertido en proteínas que repiten dos aminoácidos una y otra vez. Es como una imprenta que se ve obligada a imprimir páginas enteras de «GPGPGPGP», «GAGAGAGA»…» o «PRPRPRPR». En c9 ALS, se cree que esas proteínas se acumulan dentro de las células cerebrales y las envenenan. Un hallazgo sorprendente es que en c9 ALS, hay otras variantes quiméricas, por ejemplo, «GAGAGAGPGPGP», lo que sugiere que estas proteínas tóxicas son más complejas de lo que se pensaba anteriormente.
«Un objetivo principal en el campo ha sido identificar y caracterizar los diversos tipos de agregados patológicos que se acumulan en los cerebros de los pacientes como ‘malos actores’ que causan la neurodegeneración», dice Bassell. «Aquí identificamos diferencias fundamentales en este proceso para estas dos enfermedades neurológicas con resultados clínicos dispares. Creo que este es un cambio de paradigma por lo heterogéneo que es este proceso en la ELA y apunta a posibles estrategias terapéuticas que podrían mitigar múltiples malos actores simultáneamente».
Las dos enfermedades (forma c9 de la ELA y SCA36) tienen ambas «Repeticiones genéticas de 6 letras anormalmente expandidas, pero las letras que se repiten son diferentes. McEachin pudo demostrar que los productos de proteínas sin sentido de las repeticiones expandidas se agregan en las células de los pacientes con ELA c9 pero no en SCA36. Él dice que fue sorprendente porque se predijo que las proteínas serían similares en las dos enfermedades.
«Estudiar las diferencias en las proteínas aberrantes da una idea de ambas enfermedades», dice McEachin.
SCA36, uno de varios tipos de SCA, es una condición caracterizada por problemas progresivos con el movimiento que generalmente comienza a mediados de la edad adulta. También desarrollan pérdida de audición y espasmos musculares con el tiempo, incluida la pérdida de la capacidad de mover la lengua. Sus piernas, antebrazos y manos se atrofian a medida que La condición empeora.
La mutación para SCA36 se descubrió casi al mismo tiempo que la forma c9 de ALS/FTD en 2011. Desde entonces, el descubrimiento de ALS/FTD ha formado la base para innumerables estudios que implican a estos agregados de proteínas tóxicas como factores contribuyentes de la enfermedad en la ELA y la demencia frontotemporal (FTD).
«Se conocía la superposición genética, sin embargo, el paso limitante de la tasa en el estudio de SCA36 ha sido la disponibilidad de muestras de pacientes», dice McEachin.
Él viajó a España y Japón donde se conocen pedigríes de pacientes con SCA36 para aprender más sobre el trastorno. Para obtener muestras de pacientes SCA36, los autores contactaron a los neurólogos Maria-Jesus Sobrido, MD y Manuel Arias, MD en el Hospital Clnico Universitario en Santiago de Compostela, España, y al neurólogo Koji Abe, MD de la Universidad de Okayama en Japón.
La Clínica ALS de la Universidad de Emory, dirigida por Jonathan Glass, MD, un colaborador cercano en este estudio, es la más grande del sureste y ha curado un biorepositorio sustancial de muestras biológicas de ALS y FTD C9orf72, incluidas las utilizadas en este estudio.
«El estudio no habría sido posible sin el interés de estos médicos y la disposición de sus pacientes a participar», dice McEachin. «Estamos verdaderamente agradecidos por su colaboración, ya que este estudio no hubiera sido posible de otra manera».
Los autores también trabajaron en colaboración con Leonard Petrucelli, Ph.D., y Tania Gendron, Ph.D. en Mayo Clinic Jacksonville, que desarrolló anticuerpos especializados para analizar los productos proteicos sin sentido. Wilfried Rossoll, Ph.D. ahora en Mayo Clinic, anteriormente en Emory, también fue colaborador.
En un artículo separado publicado el mismo día en Cell Reports, estos hallazgos fueron respaldados por observaciones similares en un nuevo modelo de ratón de SCA36 generado por Leonard Petrucelli, Wilfried Rossoll y colegas de Mayo. McEachin y Bassell también fueron coautores de este manuscrito.
Está surgiendo una nueva tecnología para tratar enfermedades con repeticiones de ADN expandidas, incluidas la enfermedad de Huntington y la distrofia miotónica, así como algunas formas de ELA y SCA. Los «oligonucleótidos antisentido» se pueden administrar al sistema nervioso y detener la producción de proteínas tóxicas. La clínica Emory ALS está participando en algunos de los ensayos clínicos de ASO.
«Creemos que nuestro análisis guiará la investigación futura sobre posibles tratamientos, por ejemplo, mediante el desarrollo de fármacos que puedan dirigirse mejor a estas moléculas propensas a la agregación relacionadas , dice Bassell.
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Las repeticiones que causan enfermedades ayudan a las neuronas humanas a funcionar, según un estudio Más información: Zachary T. McEachin et al, Las especies de péptidos quiméricos contribuyen a la patología de repetición de dipéptidos divergentes en c9ALS/FTD y SCA36, Neurona (2020). DOI: 10.1016/j.neuron.2020.04.011 Información de la revista: Neuron , Cell Reports
Proporcionado por la Universidad de Emory Cita: Doppelgaengers genéticos: la investigación proporciona información sobre dos rompecabezas neurológicos (5 de mayo de 2020) recuperado el 31 de agosto de 2022 de https://medicalxpress.com/news/2020-05-genetic-doppelgaengers-insight-neurological-puzzles.html Este documento está sujeto a derechos de autor. Aparte de cualquier trato justo con fines de estudio o investigación privados, ninguna parte puede reproducirse sin el permiso por escrito. El contenido se proporciona únicamente con fines informativos.