La base molecular de un trastorno neurológico raro revela un tratamiento potencial
Al probar neuronas (similares a la anterior) en placas de cultivo en el laboratorio, los investigadores encontraron un fármaco que podría aliviar los síntomas del trastorno del desarrollo neurológico asociado con syt1. Crédito: Mazdak Bradberry
Al igual que las personas, las neuronas necesitan comunicarse entre sí. Pero en lugar de convertir los pensamientos en palabras, estas células convierten las señales eléctricas en señales químicas. Durante casi 30 años, el bioquímico Edwin Chapman ha estudiado cómo una proteína desencadena esta conversión crucial.
Ahora, su equipo ha descubierto cómo las mutaciones en esta proteína, llamada sinaptotagmina-1 o syt1, pueden conducir a una condición rara conocida como trastorno del neurodesarrollo asociado a syt1. El descubrimiento de los científicos los llevó a identificar un posible tratamiento, según informan Chapman y sus colegas el 1 de mayo de 2020 en la revista Neuron.
Un correo electrónico impulsó la investigación del equipo. En 2015, Chapman, investigador del Instituto Médico Howard Hughes (HHMI) de la Universidad de Wisconsin-Madison, recibió un mensaje de la madre de una niña de dos años que había aprendido a caminar solo con fisioterapia intensiva y que podía todavía no habla ni juega como un niño típico de su edad.
Después de examinar a su hija, los médicos le dijeron a la madre que una mutación en el gen SYT1 podría ser la causa. Más tarde, la mujer le presentó a Chapman a otra familia que tenía un hijo con un trastorno similar.
«Lo que fue notable para mí a nivel personal fue lo ansiosos que estaban por saber exactamente qué había sucedido», dice Chapman. . «Sabía que podíamos resolver el problema preciso y, con el apoyo de los padres, profundizamos en él».
La proteína neural syt1 (izquierda) se adhiere al calcio (naranja), lo que desencadena la liberación de sustancias químicas que transportan información entre celdas. Las mutaciones en syt1 lo hicieron menos sensible al calcio, descubrieron los investigadores. Credit: Bradberry et al./Neuron 2020
El trastorno del neurodesarrollo asociado a Syt1 es extremadamente raro, con solo 11 casos confirmados. Estos pacientes sufren una constelación de dificultades, que incluyen retrasos en el desarrollo, anomalías oculares, movimientos involuntarios y agitación que pueden hacer que se lastimen a sí mismos.
Chapman y MD/Ph.D. El estudio del trastorno del estudiante Mazdak Bradberry se basó en su investigación sobre las neuronas. Dentro de estas células, la información viaja como un pulso eléctrico. Cuando el pulso llega al final de una neurona, desencadena una afluencia de iones de calcio. El trabajo de Syt1, según había demostrado previamente el equipo de Chapman, es detectar y tomar calcio. Luego, la proteína se inserta en la membrana de la neurona y desencadena la liberación de sustancias químicas conocidas como neurotransmisores. Estas sustancias químicas llevan información a la siguiente neurona.
Los científicos han estudiado este proceso a fondo, pero saben mucho menos acerca de cómo las mutaciones en la proteína syt1 pueden interferir con la comunicación de neurona a neurona. Chapman, Bradberry y sus colegas observaron de cerca las proteínas mutadas producidas por la niña y otros dos pacientes.
Los experimentos de laboratorio con neuronas en placas de cultivo mostraron que la mutación de cada paciente interfería con la liberación de neurotransmisores, pero para diferentes grados Sin embargo, en todos los casos, la proteína syt1 alterada se volvió menos sensible al calcio; en otras palabras, tuvo dificultades para detectar la señal para enviar neurotransmisores, dicen los investigadores.
«Eso nos hizo pensar que si De alguna manera podríamos mejorar la señalización del calcio, podríamos ayudar a compensar los defectos de la proteína», dice Bradberry.
Las neuronas con proteínas syt1 defectuosas liberan cantidades de neurotransmisores inferiores a las normales, como se muestra arriba parpadeando. Cuando se les administró el fármaco 4-AP, las células enviaron más neurotransmisores y su brillo aumentó. Crédito: Mazdak Bradberry
Se enteró de que un fármaco familiar, conocido como 4-AP, ya había sido aprobado para tratar el trastorno de la esclerosis múltiple. Debido a que 4-AP provoca una entrada de calcio mayor de lo normal en las neuronas, Bradberry sospechó que podría ayudar a los pacientes con mutaciones SYT1.
En experimentos preliminares para probar el potencial del fármaco, los investigadores utilizaron una técnica ideada por Loren Looger, líder de grupo en el Campus de Investigación Janelia del HHMI, para hacer que las neuronas en cultivo emitan fluorescencia cuando liberan neurotransmisores. Las neuronas que contenían proteínas syt1 mutadas brillaban débilmente bajo el microscopio. Pero agregar 4-AP aumentó su fluorescencia.
Debido a que el medicamento ya ha sido aprobado por la Administración de Drogas y Alimentos de los EE. UU., los médicos de los tres pacientes deberían poder obtener rápidamente el permiso para tratarlos con él, dice Hugo Bellen, investigador del HHMI en el Baylor College of Medicine que no participó en el estudio. El nuevo trabajo ayuda a explicar cómo ciertos errores genéticos pueden interrumpir la liberación de neurotransmisores y conducir a un trastorno neurológico, dice.
Bradberry ha compartido con cautela los resultados de los experimentos 4-AP del equipo con los pacientes y sus médicos, para que puedan decidir si quieren probarlo. Él y Chapman enfatizan que un fármaco como el 4-AP no curará a pacientes como los tres del estudio, porque no puede revertir los cambios que ya han ocurrido en el cerebro en desarrollo. Sin embargo, podría reducir los síntomas.
«Los comportamientos que se observan en esta afección, como golpearse autolesionarse, afectan la vida de los pacientes y los cuidadores, y es posible que se puedan abordar con cualquier tratamiento que podamos ofrecer «, dice Bradberry.
Chapman está de acuerdo. «Si trae algún alivio, será increíblemente satisfactorio para nosotros».
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Una sola proteína desempeña un importante papel de transporte dual en el cerebro. Más información: Mazdak M. Bradberry et al. «Base molecular para el trastorno del neurodesarrollo asociado con sinaptotagmina-1». Neurona. Publicado en línea el 1 de mayo de 2020. DOI: 10.1016/j.neuron.2020.04.003 Información de la revista: Neuron
Proporcionado por el Instituto Médico Howard Hughes Cita: Base molecular de un trastorno neurológico raro revela un tratamiento potencial (1 de mayo de 2020) recuperado el 31 de agosto de 2022 de https://medicalxpress.com/news/2020-05-molecular-basis-rare-neurological-disorder.html Este documento está sujeto a derechos de autor. Aparte de cualquier trato justo con fines de estudio o investigación privados, ninguna parte puede reproducirse sin el permiso por escrito. El contenido se proporciona únicamente con fines informativos.