Investigadores desarrollan método ‘a cuestas’ para mejorar la administración de fármacos de terapias de ARN
Toxina diftérica modificada utilizada para reducir la actividad de genes relacionados con la propagación del cáncer cerebral. Crédito: Shoichet Lab
Un grupo de investigadores de la Universidad de Ingeniería de Toronto y el Hospital SickKids han desarrollado una nueva forma de administrar moléculas que se dirigen a genes específicos dentro de las células. Se ha demostrado que su plataforma, que utiliza una forma modificada de la toxina de la difteria, regula a la baja genes críticos en las células cancerosas y también podría usarse para otras enfermedades genéticas.
El equipo, dirigido por los profesores Molly Shoichet y Roman Melnyk del SickKids Hospital, se inspiró en una fuente inesperada: la toxina diftérica.
«Un gran desafío en el campo de la administración de fármacos es que la mayoría de los vehículos terapéuticos no pueden escapar del ambiente ácido del endosoma una vez que ingresan a la célula», dice Shoichet, el autor correspondiente de esta investigación. «La plataforma de toxina diftérica como vehículo de administración resuelve eso de manera efectiva».
Los científicos que buscan colocar moléculas dentro de las células tienen una serie de herramientas disponibles para elegir, pero la mayoría sufre el mismo inconveniente mientras la molécula ingresa al célula, queda atrapada en una especie de burbuja llamada endosoma. Si el objetivo es administrar terapias que interactúen con el ADN de la célula, la ruptura del endosoma es fundamental.
Como mecanismo de defensa natural, bacterias como Corynebacterium diptheriae producen una toxina basada en proteínas que ingresa a los alrededores células, eventualmente matándolas. Fundamentalmente, se sabe que esta toxina es capaz de escapar de los endosomas, lo que llevó a la idea de rediseñarla como plataforma de administración.
El laboratorio de Melnyk se especializa en toxinas bacterianas e inventó una versión no tóxica de la toxina diftérica (conocida como toxina diftérica atenuada). Esta nueva molécula tiene la capacidad de ingresar a la célula y escapar eficientemente del endosoma y, por lo tanto, sobresale como un vehículo de administración sin ninguno de los efectos tóxicos de la toxina diftérica.
Para demostrar que el concepto funcionaría, los investigadores utilizaron la para administrar moléculas que creían que serían eficaces contra el glioblastoma, una forma de cáncer cerebral.
«El glioblastoma es una enfermedad altamente invasiva y los pacientes tienen una esperanza de vida muy corta después del diagnóstico inicial». dice Shoichet, «Queremos cambiar esto y, por lo tanto, buscamos la entrega de terapias genéticas para tratar el glioblastoma».
El grupo se centró primero en las células madre neurales del glioblastoma, que se cree que son resistentes a la quimioterapia. Específicamente, los investigadores se centraron en administrar ARN silenciador (siRNA) contra dos genes: la integrina beta 1 (ITGB1), que está asociada con la naturaleza altamente invasiva del glioblastoma (y otros cánceres), y la subunidad b del factor 3 de iniciación de la traducción eucariota (eIF- 3b), que es un gen de supervivencia esencial. Al eliminar este rasgo invasivo, los investigadores podrían limitar potencialmente la progresión de enfermedades como el cáncer.
«ITGB1 está involucrado en la migración de células cancerosas, lo que contribuye a la invasión del glioblastoma en los tejidos cerebrales sanos», dice Laura Smith, investigadora principal. Doctor. estudiante sobre la publicación: «Usamos un innovador sistema de cultivo tridimensional para reducir significativamente la invasión celular después del tratamiento con nuestro sistema de toxina diftérica atenuada por ARNsi, lo que sugiere que puede ser eficaz para retardar la progresión de la enfermedad».
Para demostrar la amplitud de esta plataforma, los investigadores también entregaron una secuencia nucleica diferente que anula eIF-3b, que participa en la ‘vía de supervivencia’ de las células cancerosas.
«Tratamos las células con el atenuó la toxina de la difteria-ARNip contra eIF-3b y observó una regulación a la baja a niveles genéticos y fenotípicos». dice Amy E. Arnold, una reciente Ph.D. graduado del laboratorio de Shoichet y primer autor de este artículo.
El grupo planea usar este vehículo de administración para tratar otras enfermedades en el futuro.
«Reconocemos la fuerza de este estrategia de plataforma y la estamos probando activamente para la entrega de ARN y otras cargas», dice Shoichet, lo que brinda perspectivas emocionantes para el futuro.
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Los científicos diseñan células madre secretoras de toxinas para tratar tumores cerebrales Más información: «La toxina diftérica atenuada media en la entrega de siRNA» Science Advances, DOI: 10.1126/sciadv.aaz4848 , avances .sciencemag.org/content/6/18/eaaz4848 Información de la revista: Science Advances
Proporcionado por la Universidad de Toronto Cita: Los investigadores desarrollan un método «a cuestas» para mejorar suministro de fármacos de terapias de ARN (2020, 1 de mayo) recuperado el 31 de agosto de 2022 de https://medicalxpress.com/news/2020-05-piggyback-method-drug-delivery-rna.html Este documento está sujeto a derechos de autor. Aparte de cualquier trato justo con fines de estudio o investigación privados, ninguna parte puede reproducirse sin el permiso por escrito. El contenido se proporciona únicamente con fines informativos.