Resolviendo el misterio de CNL6 en la enfermedad de Batten
Crédito: CC0 Public Domain
La enfermedad de Batten es una familia de 13 condiciones raras genéticamente distintas. Colectivamente, son la causa más frecuente de enfermedad neurodegenerativa en niños y afectan a 1 de cada 12 500 nacidos vivos en los EE. UU. Uno de los genes de la enfermedad de Batten es CLN6. Cómo las mutaciones en este gen conducen a la enfermedad ha sido un misterio, pero un estudio dirigido por investigadores del Baylor College of Medicine y publicado en el Journal of Clinical Investigation revela cómo el CLN6 defectuoso puede provocar la enfermedad de Batten.
«Las personas con la enfermedad de Batten tienen problemas con la capacidad de sus células para eliminar los desechos celulares, que luego se acumulan a niveles tóxicos», dijo el primer autor, el Dr. Lakshya Bajaj, que trabajaba en este proyecto cuando era estudiante de doctorado en el laboratorio de Dr. Marco Sardiello en Baylor. Bajaj es actualmente asociado posdoctoral en la Escuela de Medicina de Harvard.
En las células, los lisosomas procesan los desechos celulares. Son sacos que contienen enzimas, un tipo de proteínas que descomponen los productos de desecho en sus componentes constituyentes que la célula puede reciclar o desechar. En la enfermedad de Batten causada por mutaciones en CLN6, los lisosomas no procesan los desechos de manera efectiva por razones desconocidas. Esto resulta en la acumulación de desechos. La enfermedad de Batten es un tipo de trastorno de almacenamiento lisosomal. Aunque todos los tipos de células pueden verse afectados por defectos en el manejo de los desechos lisosomales, las células cerebrales, las neuronas, son particularmente susceptibles.
«La acumulación de desechos en las neuronas perturba muchos procesos celulares y eventualmente resulta en la muerte celular. Esto conduce a la degeneración progresiva de las capacidades motoras, físicas e intelectuales observada en pacientes con enfermedad de Batten», dijo Bajaj.
CLN6: otra pieza del rompecabezas de la enfermedad de Batten
La conexión de CLN6 con la enfermedad de Batten era un poco un misterio. Esta proteína no se encuentra en los lisosomas, sino en el retículo endoplásmico, una estructura dentro de las células donde se fabrican las proteínas, incluidas las enzimas lisosomales. El retículo endoplásmico está separado de los lisosomas. Entonces, ¿cómo los defectos en una proteína ubicada fuera de los lisosomas interfieren con la función lisosomal?
El laboratorio de Sardiello había resuelto previamente un misterio similar relacionado con CLN8, otra proteína ubicada en el retículo endoplásmico y cuyas mutaciones también causan una tipo de enfermedad de Batten.
«Demostramos que CNL8 ayuda en la salida de enzimas lisosomales del retículo endoplásmico en el camino a los lisosomas. Cuando CLN8 es defectuoso, el transporte de enzimas desde su lugar de síntesis al el destino final es deficiente y los lisosomas terminan teniendo menos enzimas con las que trabajar», dijo Sardiello, profesor asociado de genética molecular y humana en Baylor y autor correspondiente de este trabajo.
CLN6 y CLN8 trabajan juntos
Las manifestaciones clínicas de la enfermedad de Batten causada por mutaciones CLN8 y las de la enfermedad de Batten debida a CLN6 defectuoso son notablemente similares. Esta y otras pruebas llevaron a los investigadores a sospechar que CLN6 y CLN8 podrían estar trabajando juntos.
Sus investigaciones revelaron que CLN6 y CLN8 interactúan entre sí formando un complejo molecular que recolecta enzimas lisosomales en el retículo endoplásmico y interviene en su tráfico hacia los lisosomas.
«Proponemos que CLN8 y CLN6 junten las enzimas en un centro, una especie de ‘parada de autobús’. Luego, CLN8 acompaña a las enzimas en el autobús en ruta a los lisosomas, mientras que CLN6 permanece en la parada de autobús. CLN8 regresa a la parada de autobús después de entregar las enzimas y repiten el proceso», dijo Bajaj. «Cuando CLN6 es defectuoso, las enzimas no se llevan de manera efectiva a la parada de autobús y se transportan menos a los lisosomas».
Los investigadores están interesados en averiguar si hay otros factores involucrados en el transporte de enzimas a los lisosomas. Por ejemplo, si hay otros ‘conductores de autobús o pastores’ de enzimas lisosomales involucradas que, si son defectuosas, también pueden contribuir a la enfermedad de Batten.
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Los investigadores resuelven el misterio que rodea una forma de enfermedad de Batten Más información: Lakshya Bajaj et al, Un complejo CLN6-CLN8 recluta enzimas lisosomales en la sala de emergencias para la transferencia de Golgi, Journal of Investigación Clínica (2020). DOI: 10.1172/JCI130955 Información de la revista: Journal of Clinical Investigation
Proporcionado por Baylor College of Medicine Cita: Resolving the CNL6 Mystery in Batten disease (2020, 30 de junio ) recuperado el 31 de agosto de 2022 de https://medicalxpress.com/news/2020-06-cnl6-mystery-batten-disease.html Este documento está sujeto a derechos de autor. Aparte de cualquier trato justo con fines de estudio o investigación privados, ninguna parte puede reproducirse sin el permiso por escrito. El contenido se proporciona únicamente con fines informativos.