Investigadores identifican múltiples moléculas que detienen la reacción de la polimerasa del SARS-Cov-2
La incorporación de tres análogos de nucleótidos carbovir-5′-trifosfato (Car-TP), entecavir-5′-trifosfato (Ent-TP) y ganciclovir- El 5′-trifosfato (Gan-TP) por la polimerasa del SARS-CoV-2 termina la reacción de la polimerasa viral. Los productos de reacción se detectaron por espectrometría de masas MALDI-TOF. Crédito: Jingyue Ju,/Columbia Engineering
SARS-CoV-2, el coronavirus que causa la pandemia global de COVID-19, utiliza una proteína llamada polimerasa para replicar su genoma dentro de las células humanas infectadas. Terminar la reacción de la polimerasa detendrá el crecimiento del coronavirus, lo que conducirá a su erradicación por parte del sistema inmunitario del huésped humano.
Investigadores de Columbia Engineering y la Universidad de Wisconsin-Madison han identificado una biblioteca de moléculas que interrumpen la reacción de la polimerasa del SARS-CoV-2, un paso clave que establece el potencial de estas moléculas como compuestos principales que pueden modificarse aún más para el desarrollo de la terapia COVID-19. Cinco de estas moléculas ya están aprobadas por la FDA para su uso en el tratamiento de otras infecciones virales, como el VIH/SIDA, el citomegalovirus y la hepatitis B. El nuevo estudio se publicó el 18 de junio de 2020 en Antiviral Research.
El equipo de Columbia inicialmente razonó que el trifosfato activo del medicamento contra la hepatitis C sofosbuvir y su derivado podrían actuar como un inhibidor potencial de la polimerasa del SARS-CoV-2 según el análisis de sus propiedades moleculares y los requisitos de replicación tanto de la hepatitis C virus y coronavirus. Dirigidos por Jingyue Ju, profesor de ingeniería Samuel Ruben-Peter G. Viele, profesor de ingeniería química y farmacología y director del Centro de tecnología del genoma e ingeniería biomolecular de la Universidad de Columbia, luego colaboraron con Robert N. Kirchdoerfer, profesor asistente de bioquímica y experta en el estudio de las polimerasas del coronavirus en el Instituto de Virología Molecular de la Universidad de Wisconsin-Madison y el departamento de bioquímica.
En un conjunto anterior de experimentos que probaron las propiedades de la polimerasa del coronavirus que causa SARS, los investigadores encontraron que el trifosfato de sofosbuvir pudo terminar la reacción de la polimerasa del virus. Luego demostraron que el sofosbuvir y otros cuatro análogos de nucleótidos (las formas activas de trifosfato de los inhibidores del VIH Alovudina, Zidovudina, Tenofovir alafenamida y Emtricitabina) también inhibían la polimerasa del SARS-CoV-2 con diferentes niveles de eficacia.
Utilizando el conocimiento molecular obtenido en estas investigaciones, el equipo ideó una estrategia para seleccionar moléculas análogas de 11 nucleótidos con una variedad de características estructurales y químicas como inhibidores potenciales de las polimerasas de SARS-CoV y SARS-CoV-2. Si bien las 11 moléculas analizadas mostraron incorporación, seis exhibieron una terminación inmediata de la reacción de la polimerasa, dos mostraron una terminación tardía y tres no terminaron la reacción de la polimerasa.
Medicamentos profármacos de cinco de estos análogos de nucleótidos (cidofovir, abacavir , Valganciclovir/Ganciclovir, Stavudine y Entecavir) que terminan la reacción de la polimerasa del SARS-CoV-2 están aprobados por la FDA para el tratamiento de otras infecciones virales y sus perfiles de seguridad están bien establecidos. Una vez que se demuestre la potencia de los fármacos para inhibir la replicación viral en cultivos celulares en futuras investigaciones, las moléculas candidatas y sus formas modificadas podrán evaluarse para el desarrollo de posibles terapias contra la COVID-19.
«En nuestro esfuerzos para ayudar a abordar esta emergencia global, tenemos muchas esperanzas de que las características estructurales y químicas de las moléculas que identificamos, en correlación con su actividad inhibidora de la polimerasa SARS-CoV-2, puedan usarse como guía para diseñar y sintetizar nuevos compuestos para el desarrollo de terapias contra la COVID-19», dice Ju. «Estamos muy agradecidos por el generoso apoyo a la investigación que nos permitió avanzar rápidamente en este proyecto. También estoy agradecido por las destacadas contribuciones realizadas por cada miembro de nuestro consorcio de investigación en colaboración».
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Un estudio muestra que el medicamento contra la hepatitis C EPCLUSA tiene el potencial de inhibir los coronavirus Más información: Steffen Jockusch et al, Una biblioteca de análogos de nucleótidos termina la síntesis de ARN catalizada por polimerasas de coronavirus que causan el SARS y el COVID-19, Antiviral Research (2020). DOI: 10.1016/j.antiviral.2020.104857 Proporcionado por la Facultad de Ingeniería y Ciencias Aplicadas de la Universidad de Columbia Agosto de 2022 de https://medicalxpress.com/news/2020-06-multiple-molecules-sars-cov-polymerase-reaction.html Este documento está sujeto a derechos de autor. Aparte de cualquier trato justo con fines de estudio o investigación privados, ninguna parte puede reproducirse sin el permiso por escrito. El contenido se proporciona únicamente con fines informativos.