Un nuevo mecanismo de toxicidad en la enfermedad de Alzheimer revelado por la estructura tridimensional de la proteína
La proteína precursora amiloide (APP) se inserta en la membrana celular de las neuronas. Después de la escisión secuencial por – y ?-secretasas, se libera la proteína A (en verde). Los oligómeros de membrana están formados por 4 u 8 copias de la proteína A. Las propiedades fisicoquímicas de los bordes de estos oligómeros forman un camino para el paso de agua e iones (en rojo) a través de la membrana, alterando así la homeostasis de las células iónicas. Crédito: Benjamín Bardiaux.
Los cerebros de las personas que padecen la enfermedad de Alzheimer (EA) se están agotando lenta e inevitablemente de neuronas, lo que conduce a la pérdida característica de la memoria y la función cognitiva asociada con esta afección. Sin embargo, aún se desconoce la causa de la muerte neuronal. Los tratamientos disponibles están destinados a ralentizar el desarrollo de la demencia y solo ayudan a mejorar la calidad de vida durante períodos breves. Por lo tanto, los tratamientos para curar la EA son una necesidad médica no cubierta.
Investigadores liderados por Natalia Carulla, IRB Barcelona Alumni, ex líder de grupo en el Institut Europen de Chimie et Biologie (IECB) en Burdeos, y actualmente directora de proyectos en Grup CIEF, han revelado por primera vez la estructura atómica de la beta-amiloide (A) conjuntos de proteínas. El conocimiento de esta estructura revela un nuevo mecanismo de toxicidad para estos ensamblajes, con capacidad de romper la membrana neuronal, permitiendo el paso de agua e iones a través de ella y provocando la muerte de estas células. Varios estudios han propuesto que la interacción de la proteína A con la membrana neuronal es la responsable de la muerte neuronal observada en la EA. Sin embargo, la proteína A es una diana terapéutica difícil porque es «pegajosa» y se autoensambla, adoptando distintas formas y tamaños.
«Conocer las características que caracterizan estos conjuntos de proteínas, como el número de moléculas que los hacen y la forma que adoptan, es crucial para diseñar estrategias terapéuticas efectivas dirigidas a las formas de conjuntos A responsables de la neurotoxicidad en la EA», explica Carulla.
Un enfoque in vitro para garantizar formas A estables
Para abordar la inestabilidad de las conformaciones, el equipo primero estudió la proteína A in vitro en sistemas modelo simplificados que imitan la membrana neuronal para desarrollar condiciones para preparar formas A estables de composición y forma uniformes. Una vez identificadas las composiciones, estudiaron su estructura y modo de neurotoxicidad, estableciendo una disposición tridimensional de todos los átomos que forman el conjunto A.
«Nuestro estudio sugiere que algunas asociaciones A pueden perforar el membrana de las neuronas, alteran su equilibrio osmótico y, en consecuencia, provocan su muerte», dicen Sonia Ciudad y Eduard Puig, primeros autores del artículo. Ciudad es Alumni del IRB Barcelona, actualmente científico de I+D en Biokit, una empresa de Werfen; Puig es ahora becario postdoctoral en la Unidad de Investigación en Síntesis Asimétrica del IRB Barcelona.
Dirigirse a los poros de la membrana para evitar la neurotoxicidad
Este estudio ha destacado dos conjuntos de proteínas A, uno formado por cuatro Una proteína y otra por ocho, cuya disposición tiene la capacidad de romper la membrana celular, proponiéndolas como candidatas para causar neurodegeneración en la EA.
El trabajo futuro debe centrarse en enfoques para prevenir la formación de este conjunto, por lo tanto evitando la ruptura de la membrana. Actualmente, la línea de descubrimiento de fármacos en este campo no incluye ningún conjunto A asociado a la membrana dirigido a fármacos, por lo que este hallazgo podría ser un avance significativo en el tratamiento de la EA.
Explorar más
Nueva estrategia para obtener un tipo específico de agregado beta-amiloide que puede ser la base de la muerte neuronal en la enfermedad de Alzheimer Más información: Sonia Ciudad et al, A(1-42) Las estructuras de tetrámero y octámero revelan poros de conductividad de borde como un mecanismo para el daño de la membrana, Nature Communications (2020). DOI: 10.1038/s41467-020-16566-1 Información de la revista: Nature Communications
Proporcionado por el Instituto de Investigación Biomédica (IRB Barcelona) Cita: Un nuevo mecanismo de toxicidad en la enfermedad de Alzheimer revelada por la estructura tridimensional de la proteína (29 de junio de 2020) consultado el 31 de agosto de 2022 en https://medicalxpress.com/news/2020-06-mechanism-toxicity-alzheimer-disease-revealed.html Este documento está sujeto a derechos de autor. Aparte de cualquier trato justo con fines de estudio o investigación privados, ninguna parte puede reproducirse sin el permiso por escrito. El contenido se proporciona únicamente con fines informativos.