Cómo ApoE4 pone en peligro el cerebro
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La apolipoproteína E (ApoE) es como un servicio de entrega para el cerebro humano. Suministra a las neuronas importantes nutrientes, incluidos los ácidos grasos poliinsaturados, que son componentes básicos de las membranas que rodean las neuronas. Además, ciertos ácidos grasos insaturados se convierten en los llamados endocannabinoides. Estas son moléculas de señalización endógenas que regulan muchas funciones del sistema nervioso, como la memoria, pero también el control de la respuesta inmunitaria, protegiendo así al cerebro de la inflamación.
La carga de ApoE llega a las neuronas a través de un receptor de membrana llamado sortilina. En un proceso conocido como endocitosis, la sortilina se une a la ApoE y la transporta al interior de la neurona a través de invaginaciones de la membrana celular. La interacción de ApoE y sortilina tiene un gran impacto en la salud de nuestro cerebro: si no llegan suficientes ácidos grasos poliinsaturados a las células grises, comienzan a consumirse y se vuelven susceptibles a las respuestas inflamatorias.
Pero no todo el ApoE es lo mismo. Hay tres variantes genéticas en humanos: ApoE2, ApoE3 y ApoE4. No difieren en su función de transporte de lípidos. La capacidad de unirse a la sortilina también es la misma en todas las variantes. Sin embargo, las personas que portan la variante E4 tienen un riesgo 12 veces mayor de desarrollar Alzheimer que las que tienen la forma E3. Alrededor del 15% de las personas son portadoras de ApoE4.
«Por qué ApoE4 aumenta significativamente el riesgo de Alzheimer es una de las preguntas centrales en la investigación de la enfermedad», dice el profesor Thomas Willnow, quien durante muchos años ha estado estudiando el desarrollo de enfermedades neurodegenerativas en el Centro Max Delbrck para Medicina Molecular en la Asociación Helmholtz (MDC). Willnow también está afiliado a Charit – Universittsmedizin Berlin y Aarhus University.
ApoE4 evita el reciclaje de sortilina
Un estudio realizado por el laboratorio de Willnow ahora ha proporcionado una posible explicación de por qué ApoE4 plantea tal peligro para el cerebro. El autor principal del estudio, que se publicó recientemente en la revista Alzheimer’s & Dementia, es el Dr. Antonino Asaro del MDC. El estudio encontró que en la variante E3, la endocitosis funciona sin problemas: Sortilin se une al ApoE3 cargado de lípidos. Después de depositar su carga dentro de las neuronas, la sortilina regresa a la superficie celular para unirse a la nueva ApoE. Este proceso se repite muchas veces por hora, proporcionando así a las neuronas cantidades suficientes de ácidos grasos esenciales.
Sin embargo, se detiene cuando está involucrada la ApoE4. Si la sortilina se une a la ApoE4 y la transporta al interior de la neurona, el receptor se acumula dentro de la célula. No puede regresar a la superficie celular y el proceso de endocitosis se detiene. Eventualmente, se absorben cada vez menos ácidos grasos, las células grises no pueden protegerse y se inflaman. Como resultado, son susceptibles a la muerte celular a medida que se inicia el proceso de envejecimiento y eventualmente mueren. Por lo tanto, el riesgo de desarrollar demencia de Alzheimer aumenta drásticamente.
«Usamos un modelo de ratón personalizado para simular el metabolismo de los lípidos humanos», explica Willnow. Su equipo logró esto criando ratones transgénicos que producen variantes de ApoE humana, ya sea ApoE3 o ApoE4. Luego, los investigadores estudiaron la composición de lípidos de los cerebros de los ratones mediante espectrometría de masas, una técnica para analizar átomos y moléculas. Descubrieron que la composición lipídica era saludable en el cerebro de ratones con ApoE3 con niveles adecuados de ácidos grasos insaturados y endocannabinoides. Por el contrario, las células cerebrales de los ratones E4 no recibieron suficientes lípidos. Bajo el microscopio, los investigadores vieron que en los ratones ApoE4, las vesículas de la membrana que normalmente llevan la sortilina desde el interior de la célula a la superficie celular se habían quedado atascadas dentro de la neurona, señal de que la ApoE4 había provocado que el receptor se acumulara.
Un nuevo enfoque potencial para la terapéutica del Alzheimer
«Este hallazgo puede proporcionar la base para una nueva estrategia para tratar el Alzheimer», dice Willnow. Las personas con la variante E4 podrían ser tratadas con un agente que evita que la ApoE4 haga que el receptor de la sortilina se acumule. Dichos agentes ya se están probando en cultivos de neuronas.
El laboratorio de Willnow en el MDC, en colaboración con el Campus de Investigación de Neurociencias de la Universidad de Aarhus en Dinamarca, ahora está trabajando para desarrollar una terapia de este tipo. «Si tenemos éxito en el desarrollo de un fármaco de este tipo, la detección de ApoE4 podría tener sentido», dice Willnow. Entonces se podrían tomar medidas preventivas contra el daño inflamatorio de las células grises en personas con riesgo genético. «Pero hasta entonces prefiero no saber qué variante de ApoE tengo».
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Descubiertas nuevas alteraciones cerebrales inducidas por el principal factor genético de riesgo en la enfermedad de Alzheimer Más información: Antonino Asaro et al. La apolipoproteína E4 interrumpe la acción neuroprotectora de la sortilina en el metabolismo de los lípidos neuronales y la señalización endocannabinoide (2020). DOI: 10.1101/2020.01.12.903187 Proporcionado por Max Delbrck Center for Molecular Medicine Cita: Cómo ApoE4 pone en peligro el cerebro (26 de junio de 2020) recuperado el 31 de agosto de 2022 de https://medicalxpress.com/news/ 2020-06-apoe4-endangers-brain.html Este documento está sujeto a derechos de autor. Aparte de cualquier trato justo con fines de estudio o investigación privados, ninguna parte puede reproducirse sin el permiso por escrito. El contenido se proporciona únicamente con fines informativos.