Construyendo modelos de proteínas de alta resolución para luchar contra el COVID-19
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Durante la pandemia de COVID-19, los investigadores de la Universidad Estatal de Michigan están a la altura de las circunstancias y encabezan proyectos que buscan ayudar a los esfuerzos internacionales para desarrollar tratamientos para el virus. Uno de esos investigadores es el Dr. Michael Feig, que forma parte del Departamento de Bioquímica y Biología Molecular de la MSU. Él y su postdoctorado, el Dr. Lim Heo, generaron modelos de alta precisión para el virus SARS-CoV-2. Dado que estos modelos estructurales no estaban disponibles anteriormente a partir de experimentos, estos modelos de alta precisión ahora se pueden usar en estudios adicionales que prueban cómo ciertos químicos responden a las proteínas. Otros investigadores utilizan estos modelos como punto de partida para evaluar medicamentos existentes o desarrollar nuevos medicamentos para su uso potencial en el tratamiento de COVID-19. La idea es que si las estructuras moleculares de los medicamentos pueden unirse al virus SARS-CoV-2, pueden dificultar su función y reducir la gravedad de la COVID-19.
Dentro del esfuerzo mayor para mitigar el impacto del virus en la población, hay tres esfuerzos principales. El primero es el desarrollo de vacunas, el segundo es el modelado epidemiológico y el tercero es «encontrar terapias, ya sea mediante la reutilización de medicamentos existentes y, finalmente, el desarrollo de nuevos medicamentos», según el Dr. Feig. El Dr. Feig está trabajando para alcanzar el tercer objetivo. Mientras que otros investigadores con este objetivo se están involucrando en un método clínico de «ensayo y error», el trabajo del Dr. Feig permite un enfoque más preciso que se basa menos en conjeturas, ya que se ocupa del modelado y las pruebas eventuales de reacciones químicas basadas en las estructuras de proteínas modeladas. . Su grupo se especializa en el refinamiento y el modelado de estructuras moleculares de alta precisión donde no hay datos experimentales disponibles y el trabajo de su grupo es particularmente esencial porque proporciona los mejores modelos que se pueden generar hoy en día para las proteínas del SARS-CoV-2 con estructuras desconocidas para que el fármaco la selección por parte de otros grupos de investigación puede ser más efectiva.
Por supuesto, su trabajo también es bastante desafiante. Aunque su grupo ya tiene un protocolo establecido para generar modelos de alta precisión, el grupo del Dr. Feig generalmente se enfoca en objetivos proteicos más pequeños. Afirmó que «debido a que los objetivos en el SARS-CoV-2 son bastante grandes, presentan desafíos computacionales». Además, afirmó que «algunos de ellos están unidos a membranas, lo que también agrega una complejidad adicional que tuvimos que abordar». Es decir, el proceso que utiliza su grupo es computacionalmente muy costoso y cuanto más grande y compleja es la estructura, más recursos computacionales se requieren para generar modelos para esa estructura. No solo es necesario modelar estas estructuras complejas, sino que deben modelarse lo más rápido posible debido a la urgencia de la pandemia de COVID-19. El Dr. Feig dijo que tuvo que «presionar mucho para obtener muchos modelos con un nivel muy alto de precisión». Su grupo pudo superar este desafío al adquirir tantos recursos computacionales en diferentes sitios como pudieron.
Crédito: Universidad Estatal de Michigan
Los servicios de HPCC de MSU han jugado un papel importante para ayudar al grupo de investigación del Dr. Feig a superar estas dificultades. Su grupo utiliza computación de alto rendimiento (HPC) para el «desafío computacional de usar simulaciones por computadora para mejorar los modelos». Para adquirir las herramientas necesarias para completar los modelos, el grupo del Dr. Feig necesita una gran cantidad de nodos de computadora. Su investigación requiere una cantidad especialmente grande de GPU. Una asignación en los centros nacionales de supercomputación ayudó a abordar parte de la necesidad, pero el Dr. Feig expresó su agradecimiento a ICER porque fue «generoso al darnos acceso a algunas de sus GPU» para proporcionar recursos adicionales significativos para generar modelos de alta precisión a un ritmo más rápido. . La contribución de los servicios de HPCC de ICER permitió al grupo del Dr. Feig acelerar significativamente el proceso a través del cual generan modelos.
Ahora, el Dr. Feig casi ha terminado de generar modelos de alta precisión para proteínas individuales de SARS-CoV-2 para enviar a otros grupos de investigación. La mayoría de los modelos generados para las proteínas están disponibles públicamente y están comenzando a ser utilizados por otros grupos de investigación que trabajan para desarrollar tratamientos para COVID-19. El Dr. Feig explicó que el siguiente paso para su grupo es trabajar en el ensamblaje de esas proteínas en «unidades biológicamente más relevantes» y, finalmente, construir un modelo completo de alta precisión del virus. Este trabajo en curso está en colaboración con los profesores Rommie Amaro en UCSD y Syma Khalid en la Universidad de Southampton en el Reino Unido y tiene como objetivo generar modelos para la envoltura viral en alta resolución. Dichos modelos podrían dar más información sobre cómo funciona el virus en su conjunto. Un enfoque actual está en los ensamblajes que pertenecen a la proteína de pico. La proteína espiga es una proteína que facilita la entrada del virus en la célula durante las etapas iniciales de la infección. Al conocer el mecanismo por el cual comienza la infección, es más fácil para otros grupos idear soluciones que detengan el proceso de infección.
Antes de la pandemia, el Dr. Feig ya tenía un interés de larga data en el modelado molecular de alta resolución. estructuras Históricamente, su trabajo se ha ocupado de la construcción de modelos de alta precisión y la mejora de los métodos para construir modelos de alta precisión. Dijo que antes de la pandemia «realmente no pensaba en los coronavirus, pero apareció el COVID-19 y había una gran necesidad de tener modelos precisos». En consecuencia, su grupo abandonó todo una vez que comenzó la pandemia y «presionó mucho para generar modelos tan buenos como podamos para ayudar a la comunidad y permitir que otros investigadores tengan más éxito».
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