Los nuevos mecanismos para la inflamación y el cáncer inducidos por HTLV-1
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Un grupo de investigación de la Universidad de Kumamoto, Japón, ha aclarado el mecanismo por el cual el virus de la leucemia de células T humanas tipo 1 (HTLV -1) causa inflamación y oncogénesis. La acción del gen viral HTLV-1 bZIP factor (HBZ) cambia la reactividad de las células inmunes (células T) infectadas con HTLV-1 a citoquinas, lo que resulta en inflamación. Se espera que esta investigación contribuya a la comprensión de los mecanismos de los tumores malignos inducidos por HTLV-1 (ATL) y las enfermedades inflamatorias relacionadas con HTLV-1, y conduzca al desarrollo de nuevas estrategias de tratamiento y prevención.
HTLV-1 es un virus que causa una neoplasia maligna de los linfocitos llamada leucemia de células T adultas (ATL) y una enfermedad neurológica crónica llamada mielopatía asociada a HTLV-1 (HAM). El virus causa estas enfermedades al aumentar la cantidad de linfocitos infectados en el cuerpo. La mayoría de las personas infectadas con HTLV-1 permanecen asintomáticas, pero en aproximadamente el 2-5 % de las personas infectadas, las células infectadas se vuelven malignas y desarrollan ATL.
Los investigadores modificaron genéticamente ratones transgénicos HBZ (HBZ-Tg) para analizar la función de HBZ; este modelo murino expresa HBZ en linfocitos T CD4+. En su modelo, aumentaron las células T CD4+ CD25+ Foxp3+ (estas células también aumentan en individuos infectados con HTLV-1), y los ratones desarrollaron inflamación y linfoma maligno. Por lo tanto, los investigadores plantearon la hipótesis de que HBZ juega un papel importante en la patogenicidad de HTLV-1.
En un estudio anterior, los investigadores encontraron que los ratones HBZ-Tg tenían tanto inflamación como linfoma de células T. Los ratones con dermatitis severa tendieron a desarrollar linfoma. Dado que se sabe que una citoquina inflamatoria, IL-6, promueve la carcinogénesis a través de la inflamación en varios tipos de cáncer, los investigadores pensaron que la IL-6 también podría promover la oncogénesis en HBZ-Tg y ATL.
En HBZ que expresa CD4- linfocitos T positivos, se potencia la diferenciación en linfocitos T que se asemejan a los linfocitos T reguladores y aumenta la producción de la citocina inmunosupresora, IL-10. Además, HBZ modula la señal de IL-10 mediante la unión de HBZ a la proteína STAT1/3 y se cree que promueve la proliferación celular. Crédito: Profesor asociado Jun-ichirou Yasunaga
Para evaluar las funciones de la IL-6 en la patogenia de HBZ, los investigadores crearon ratones HBZ-Tg que no podían producir IL-6 (ratones knockout para HBZ-Tg/IL-6). Inesperadamente, la incidencia de inflamación y linfoma en ratones knockout para HBZ-Tg/IL-6 aumentó significativamente en comparación con los ratones HBZ-Tg, lo que revela que la IL-6 tiene efectos supresores sobre la patogenicidad de HBZ. La IL-6 es una citocina con diversas funciones y se sabe que inhibe la diferenciación de las células T reguladoras (Treg) que tienen una función supresora de la reacción inmunitaria. Los investigadores informaron anteriormente que las células similares a Treg aumentaron con HBZ-Tg y estaban involucradas en el desarrollo de inflamación en ratones HBZ-Tg. Esto indica que, en ratones HBZ-Tg, la deficiencia de IL-6 promueve aún más la diferenciación de Treg y acelera el desarrollo de enfermedades.
Por otro lado, se descubrió que los ratones HBZ-Tg producen la citoquina inmunosupresora, IL -10. Además, la IL-10 promovió la proliferación de células T derivadas de ratones HBZ-Tg. Dado que las células T normales de ratón no se vieron afectadas por la estimulación con IL-10, se cree que HBZ modula la estimulación con IL-10 y promueve la proliferación celular. Además, se descubrió que HBZ interactúa con los factores de transcripción celular STAT1 y STAT3, que funcionan aguas abajo de la señal de IL-10 e interrumpen sus actividades transcripcionales. Esto sugirió un mecanismo previamente desconocido de la patogénesis mediada por HBZ al perturbar la reactividad de las células T CD4-positivas a IL-6 e IL-10.
«Nuestro análisis nos acerca a encontrar los mecanismos que HTLV- 1 se utiliza para promover el crecimiento de las células infectadas y mantener la infección persistente. Esperamos que nuestro trabajo contribuya a la elucidación de los mecanismos moleculares de las enfermedades asociadas al HTLV-1», dijo el profesor asociado Jun-ichirou Yasunaga, quien dirigió el estudio. «Los receptores de IL-6 e IL-6 son dianas terapéuticas para enfermedades autoinmunes como la artritis reumatoide, y sus inhibidores están actualmente en uso clínico. Nuestros resultados nos alertan sobre la posibilidad de que aumente el bloqueo de la señalización de IL-6/IL-6R el riesgo de progresión de la enfermedad en algunas personas infectadas con HTLV-1. Se necesitan evaluaciones cuidadosas del riesgo y la eficacia de dicho tratamiento».
Esta investigación se publicó en línea en las Actas de la Academia Nacional de Ciencias el 26 de mayo de 2020.
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Mecanismos de infección persistente por el virus de la leucemia de células T humanas Más información: Yusuke Higuchi et al, HTLV-1 induce malignidad e inflamación de células T por la modulación mediada por el factor viral antisentido de la señalización de citocinas, Actas de la Academia Nacional de Ciencias (2020). DOI: 10.1073/pnas.1922884117 Información de la revista: Procedimientos de la Academia Nacional de Ciencias
Proporcionado por la Universidad de Kumamoto Cita: Los nuevos mecanismos para la inflamación y el cáncer inducidos por HTLV-1 (2020, 17 de junio) recuperado el 31 de agosto de 2022 de https://medicalxpress.com/news/2020-06-mechanisms-inflammation-cancer-htlv-.html Este documento está sujeto a derechos de autor. Aparte de cualquier trato justo con fines de estudio o investigación privados, ninguna parte puede reproducirse sin el permiso por escrito. El contenido se proporciona únicamente con fines informativos.