Nueva técnica puede predecir de manera rápida y precisa terapias efectivas en tumores sólidos
Usando un pequeño panel de medicamentos, los investigadores encontraron que los compuestos A1331852 y trametinib aumentaron la muerte de células cancerosas en tumores de colon humano. Crédito: P. Bhola et al., Science Signaling (2020)
Un nuevo método de detección de miles de medicamentos en células tumorales humanas recién recolectadas puede ayudar a identificar cuáles de los medicamentos tienen más probabilidades de ser efectivos contra esos tipos de cáncer, Dana- Los investigadores del Farber Cancer Institute informan hoy en un estudio publicado en Science Signaling.
Debido a que la técnica utiliza células tumorales que estaban en el cuerpo de los pacientes hace menos de un día, es muy posible que resulte más precisa que los enfoques tradicionales de detección de drogas, que utilizan modelos celulares de laboratorio que pueden estar separados de su origen por semanas o incluso años. en los pacientes, dicen los autores del estudio. Su uso podría mejorar la capacidad de los médicos para personalizar el tratamiento para pacientes individuales y ayudar a los científicos a descubrir vulnerabilidades en las células cancerosas que pueden ser el objetivo de nuevos medicamentos.
«Las células cancerosas que se cultivan durante períodos prolongados pueden someterse a un variedad de cambios y es posible que no sean representativas de las células tumorales que en realidad se encuentran en un ratón o en un ser humano», dice el primer autor del estudio, Patrick Bhola, Ph.D., de Dana-Farber. «El desafío ha sido crear una técnica de detección de drogas que reduzca la brecha entre las células tumorales en el cuerpo y las células en las que hacemos la detección. La técnica que hemos desarrollado ayuda a lograrlo».
La técnica, conocida como perfil dinámico de BH3 de alto rendimiento (HT-DBP, por sus siglas en inglés) es una versión ampliada de una prueba creada por investigadores de Dana-Farber que mide qué tan cerca están las células tumorales de morir después del tratamiento con medicamentos contra el cáncer. En este caso, la muerte se define como apoptosis, el mecanismo de autodestrucción que inician las células en respuesta al daño del ADN y muchas terapias contra el cáncer.
Cuando se aplican muchas quimioterapias a las células cancerosas, cambian el equilibrio de pro-muerte y moléculas anti-muerte en las mitocondriasestructuras más conocidas por proporcionar energía a la célula. Una vez que la actividad de las moléculas pro-muerte supera la actividad de las moléculas anti-muerte, las mitocondrias liberan sustancias tóxicas que destruyen la célula cancerosa. Para determinar qué tan cerca está la célula del borde de la apoptosis, una propiedad que los científicos han denominado «cebado apoptótico», los investigadores agregan segmentos de proteínas pro-muerte a las mitocondrias y miden directamente la liberación de proteínas tóxicas. Los segmentos se conocen como dominios BH3, de ahí el nombre «perfil dinámico de BH3» o DBP.
Cuando se aplica un fármaco en las células cancerosas de un paciente, DBP indica si el fármaco activa el programa pro-muerte. Es probable que las células tumorales que muestran un aumento significativo en el cebado apoptótico después de ser tratadas con un fármaco en particular respondan a ese fármaco tanto en el laboratorio como en los pacientes.
Una de las virtudes de la primera versión de DBP fue que generó resultados rápidamente en menos de un día en muchos casos. Pero estaba limitado por su capacidad para examinar solo entre 10 y 20 medicamentos a la vez, una restricción significativa dada la miríada de medicamentos ahora disponibles para tratar muchos tipos de cáncer. Los investigadores de Dana-Farber se unieron a colegas del Instituto Broad del MIT y Harvard y del Laboratorio de Farmacología de Sistemas de la Facultad de Medicina de Harvard para miniaturizar y automatizar DBP para que pudiera analizar cientos o miles de medicamentos, creando un modelo de alto rendimiento (HT) del técnica.
Imagen de células de cáncer de colon de un tumor de colon humano resecado primario después de 24 horas de cultivo ex vivo. Antes de la obtención de imágenes, las células se sometieron a un perfil BH3 dinámico de alto rendimiento, que mide la inducción de la señalización apoptótica después de una breve exposición de 24 horas a los fármacos. Los núcleos están marcados por Hoechst 33342 (azul), EpCam humano Alexa Fluor 488 (verde) y citocromo c Alexa Fluor 647 (rojo). Crédito: Patrick Bhola y Anthony Letai
La mayor capacidad significaba que los investigadores podían realizar exámenes de detección «imparciales» de fármacos en células tumorales de pacientes o ratones, exámenes que no estaban influenciados por ninguna idea preconcebida de qué agentes podrían funcionar mejor y, por lo tanto, eran completamente objetivos.
HT-DBP se puede utilizar tanto como una herramienta científica como un medio para emparejar rápidamente a los pacientes con los medicamentos más capaces de controlar su cáncer. En el estudio Science Signaling, los investigadores usaron HT-DBP para evaluar 1650 medicamentos en muestras frescas de tejido de cáncer de mama de ratones. Seleccionaron seis de los fármacos, tres que mostraron actividad en la PAD y tres que no, para probarlos en ratones. Descubrieron que los tres que habían sido marcados como activos causaron que los tumores de los animales se redujeran o retrasaran el crecimiento del tumor. Los tres que no habían mostrado signos de actividad sobre la DBP, por el contrario, no tenían un efecto perceptible sobre los tumores. Los investigadores también realizaron exámenes similares en ratones avatares de cáncer colorrectal e identificaron una combinación de fármacos que retrasó el crecimiento del tumor en uno de los modelos de ratones.
Estos resultados apuntan a las ventajas de realizar pruebas de fármacos funcionales directos en ratones recién aislados. tejido tumoral, dicen los autores del estudio. «Las muestras de laboratorio de tejido tumoral se utilizan ampliamente para extraer información sobre la composición molecular de los tumores: ADN, ARN, proteínas y otros componentes de las células», dice Anthony Letai, MD, Ph.D. de Dana-Farber, autor principal del nuevo estudio. . «Si bien estos estudios han tenido un gran impacto en el tratamiento del cáncer, brindan una imagen estática de la célula tumoral, en lugar del tipo de información funcional que necesitamos para comprender cómo interactúan realmente las células tumorales con los medicamentos. Nuestro enfoque consiste en colocar células cancerosas vivas en contacto con fármacos para evaluar su potencial».
Los investigadores también exploraron si las células tumorales cultivadas en condiciones de cultivo durante un período de tiempo prolongado diferían de las células frescas en su vulnerabilidad a fármacos específicos contra el cáncer. Para evaluar el efecto del cultivo prolongado en las células tumorales, los investigadores realizaron HT-DBP en células tumorales recién recolectadas de tejido de cáncer de mama de ratones y en células tumorales de animales que se habían cultivado en un laboratorio durante un mes. Descubrieron que, si bien algunas vulnerabilidades de las drogas se conservaron durante la cultura extendida, otras vulnerabilidades se perdieron o ganaron artificialmente. Es importante destacar que una vulnerabilidad al fármaco que se perdió durante un cultivo prolongado pudo retrasar el crecimiento tumoral en ratones, mientras que una vulnerabilidad que se ganó durante un cultivo prolongado no tuvo ningún efecto sobre los tumores. Estos resultados sugieren que realizar pruebas de detección de fármacos en cultivos extensos de células cancerosas puede pasar por alto terapias potencialmente útiles.
La técnica, cuando se aplica al tejido del paciente, podría usarse para personalizar la terapia y mejorar la traducción de las terapias desde el banco de pruebas. al lado de la cama. «Con HT-DBP, el fármaco podría examinarse en una muestra de tumor extraída recientemente de un paciente», dice Letai. «Al usar muestras de tejido con mayor fidelidad al tejido dentro del cuerpo, esta técnica brinda una representación más precisa de lo que realmente sucede cuando un fármaco se encuentra con un tumor».
Para evaluar su potencial en la personalización del tratamiento, los investigadores realizaron HT-DBP en los cánceres de colon extraídos directamente de los pacientes, en lugar de los que primero se cultivaron en un laboratorio o se modelaron en un ratón. La prueba identificó varios agentes que aumentaron la señalización apoptótica en las células de cáncer de colon humano, lo que las convierte en candidatas potenciales como tratamientos para el cáncer.
La técnica podría usarse en ensayos clínicos para identificar a los pacientes con mayor probabilidad de beneficiarse de las terapias en investigación. , dicen los investigadores. También se puede utilizar en el laboratorio para obtener información sobre el funcionamiento molecular de las células cancerosas. Si HT-DBP revela que un fármaco dirigido a una vía de señalización en particular empuja a un conjunto de células tumorales hacia la apoptosis, es una señal de que las células dependen de esa vía para su crecimiento y supervivencia.
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Una nueva herramienta de medicina de precisión podría ayudar a personalizar los tratamientos contra el cáncer Más información: «El perfil dinámico de BH3 de alto rendimiento (HT-DBP) puede predecir de manera rápida y precisa terapias efectivas en tumores sólidos , «Señalización científica (2020). stke.sciencemag.org/lookup/doi … 26/scisignal.aay1451 Información de la revista: Science Signaling
Proporcionado por Dana-Farber Cancer Institute Cita: Nueva técnica puede predecir de forma rápida y precisa terapias efectivas en tumores sólidos ( 2020, 16 de junio) recuperado el 31 de agosto de 2022 de https://medicalxpress.com/news/2020-06-technique-quickly-accurately-effect-therapies.html Este documento está sujeto a derechos de autor. Aparte de cualquier trato justo con fines de estudio o investigación privados, ninguna parte puede reproducirse sin el permiso por escrito. El contenido se proporciona únicamente con fines informativos.