Nueva indicación de un vínculo entre el Alzheimer y la diabetes
Ilustración de fibrillas IAPP. Crédito: Forschungszentrum Jlich/HHU Dsseldorf/Gunnar Schrder
Los agregados patológicos de proteínas son característicos de una serie de enfermedades, como la enfermedad de Alzheimer, la enfermedad de Parkinson y la diabetes tipo 2. Científicos de Forschungszentrum Jlich, la Universidad Heinrich Heine de Dsseldorf y la Universidad de Maastricht han utilizado microscopía crioelectrónica para obtener por primera vez una imagen nítida de cómo se organizan las moléculas individuales en cadenas de proteínas, que constituyen los depósitos típicos de la diabetes. La estructura de las fibrillas es muy similar a la de las fibrillas de Alzheimer. Estos hallazgos están en línea con otros puntos en común que los investigadores han descubierto en los últimos años.
Hace unos 120 años, el médico estadounidense Eugene Lindsay Opie descubrió depósitos de proteínas inusuales en el páncreas de pacientes con diabetes tipo 2 que eran similares a los que se encuentran en el cerebro para muchas enfermedades neurodegenerativas. La diabetes tipo 2 es una de las enfermedades más extendidas, antes conocida como diabetes del adulto. Los depósitos, conocidos como amiloide de los islotes, comprenden pequeños hilos de proteína conocidos como fibrillas. En el caso de la diabetes, consisten en la hormona peptídica IAPP. En el páncreas, contribuyen a la muerte y disfunción de las células beta que se encargan de producir insulina. La hormona juega un papel importante en la reducción de los niveles de azúcar en la sangre.
«Estas fibrillas de amiloide se han investigado intensamente durante muchos años. Sin embargo, durante mucho tiempo, solo fue posible dibujar estructuras de muy baja resolución. ”, explica Gunnar Schrder de Forschungszentrum Jlich y la Universidad Heinrich Heine de Dsseldorf. En 2017, junto con socios y colegas, Schrder presentó uno de los primeros modelos tridimensionales a nivel atómico de una fibrilla de este tipo: en este caso, una fibrilla de Alzheimer que comprende un péptido beta amiloide (Abeta).
3- Reconstrucción D de una fibrilla beta amiloide (izquierda) y una fibrilla IAPP (derecha) Crédito: Forschungszentrum Jlich/HHU Dsseldorf/Gunnar Schrder
«Por primera vez, logramos lograr una reconstrucción tridimensional de una fibrilla IAPP típica de la diabetes con una resolución comparable», dice Schrder. La resolución lograda por el equipo de 4 angstroms, correspondiente a 0,4 nanómetros, está dentro de la magnitud de los radios atómicos y las longitudes de los enlaces atómicos. Además de otros detalles, la disposición precisa de las moléculas en las fibrillas se hace visible por primera vez. El modelo muestra cómo las moléculas IAPP individuales se apilan una encima de la otra para formar fibras con una sección transversal en forma de S. La estructura es similar a la del pliegue en forma de S en las fibrillas Abeta que son típicas de la enfermedad de Alzheimer.
«Esta similitud es interesante. Existe una correlación epidemiológica entre la enfermedad de Alzheimer y la diabetes: los pacientes de Alzheimer tienen un mayor riesgo de contraer diabetes y viceversa», explica Wolfgang Hoyer, quien también realiza investigaciones en la Universidad Heinrich Heine de Dsseldorf y Forschungszentrum Jlich. También hay otras correlaciones. Por ejemplo, los científicos ya han detectado pequeñas impurezas de péptidos IAPP «extraños» que son típicos de la diabetes en los depósitos de amiloide de los pacientes de Alzheimer. Además, cuando se agrega uno de los tipos de fibrillas, aumenta el crecimiento de depósitos del otro tipo, como descubrieron los investigadores en pruebas con ratones.
El nuevo modelo de fibrillas de alta resolución ahora proporciona una plataforma para obtener una mejor comprensión de la formación de las fibrillas en el caso de la diabetes y desarrollar fármacos que puedan abordar directamente la causa de la enfermedad. «Ahora se pueden desarrollar inhibidores, por ejemplo, de manera específica para suprimir la formación de fibrillas», explica Hoyer, quien ha estado investigando proteínas de unión en este campo durante varios años. Tales proteínas evitan que las moléculas individuales formen amiloides y, por lo tanto, pueden retrasar, o incluso detener, el brote de diabetes, Alzheimer y Parkinson. Otro enfoque es el desarrollo de sustitutos del péptido IAPP que no sean propensos a la formación de fibrillas. Entre las funciones que asume IAPP está la de una hormona supresora del apetito en el cuerpo. Los sustitutos no solo son interesantes por lo tanto para el tratamiento de la diabetes tipo 2 sino también para el tratamiento de otras enfermedades como la diabetes tipo 1 y la obesidad mórbida.
Sección transversal del modelo 3-D de los protofilamentos de IAPP y fibrillas de amiloide A. la superposición de moléculas IAPP y A individuales revela la similitud de los pliegues en forma de S. Crédito: Forschungszentrum Jlich/HHU Dsseldorf/Gunnar Schrder
Antecedentes: criomicroscopía electrónica
La criomicroscopía electrónica sigue siendo un método de investigación relativamente nuevo para determinar la estructura de biomoléculas a nivel atómico. Jacques Dubochet, Joachim Frank y Richard Henderson recibieron el Premio Nobel de Química 2017 por desarrollar este método.
La microscopía crioelectrónica cumple tareas similares a los métodos tradicionales de cristalografía de rayos X y espectroscopia de RMN . Con la cristalografía de rayos X, las biomoléculas como proteínas, ADN o bacterias y virus primero deben convertirse en forma cristalina. Por el contrario, con la microscopía crioelectrónica y la espectroscopia de RMN, los componentes básicos de las proteínas se pueden investigar en su estado natural. En el caso de la microscopía crioelectrónica, las muestras primero se disuelven en agua, luego se congelan rápidamente y finalmente se investigan con un microscopio electrónico. Este método tiene ventajas particulares cuando se trata de investigar grandes estructuras compuestas por cientos o miles de proteínas.
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Agregación de proteínas: conjuntos de proteínas relevantes no solo para las enfermedades neurodegenerativas Más información: Christine Rder et al. La estructura crio-EM de las fibrillas de polipéptido amiloide de los islotes revela similitudes con las fibrillas de amiloide. Nature Structural & Molecular Biology (publicado en línea el 15 de junio de 2020), DOI: 10.1038/s41594-020-0442-4 Información de la revista: Nature Structural & Molecular Biology
Proporcionado por Forschungszentrum Juelich Cita: Nueva indicación de un vínculo entre el Alzheimer y la diabetes (15 de junio de 2020) recuperado el 31 de agosto de 2022 de https://medicalxpress.com/news/2020-06-indication-link-alzheimer-diabetes.html Este documento está sujeto a derechos de autor. Aparte de cualquier trato justo con fines de estudio o investigación privados, ninguna parte puede reproducirse sin el permiso por escrito. El contenido se proporciona únicamente con fines informativos.