Descifrando COVID-19: ¿Qué puede revelar la genética sobre la pandemia de coronavirus?
Crédito: Facultad de Medicina de Harvard
¿Por qué algunas personas se enferman de SARS-CoV-2 mientras que otras infectadas con el virus no experimentan síntomas?
¿Por qué algunas personas desarrollan síntomas neurológicos, cardiovasculares o gastrointestinales mientras que la infección se adhiere al sistema respiratorio en otras?
Dado que la edad avanzada y las condiciones de salud subyacentes aumentan el riesgo de enfermarse gravemente o morir de COVID-19, ¿por qué algunas personas jóvenes y sanas apenas sobreviven a la enfermedad, mientras que algunas personas mayores con múltiples factores de riesgo la superan con síntomas menores?
Además del comportamiento individual, las condiciones preexistentes y pura suerte , las respuestas podrían estar en los genes de las personas.
«Tenemos la oportunidad de ver si hay variantes genéticas que distingan a las personas que son más susceptibles al virus de las que son más resistentes», dijo Ting Wu, profesor de genética en la Escuela de Medicina de Harvard.
Los genetistas, incluidos muchos en el Instituto Blavatnik en HMS, se han unido a científicos de todas las disciplinas para investigar preguntas críticas como estas a medida que la pandemia de COVID-19 envuelve el mundo, infecti matando a millones y matando a cientos de miles.
Trabajan día y noche para comprender el nuevo coronavirus con la esperanza de que sus conocimientos ayuden a otros investigadores a identificar o diseñar tratamientos efectivos, desarrollar vacunas, rastrear infecciones y prevenir futuras enfermedades. y muerte.
Si bien la mayoría de las investigaciones en el campus de HMS se redujeron en marzo para salvaguardar la salud de la comunidad, un puñado de laboratorios en el Departamento de Genética obtuvo permiso para continuar operaciones limitadas en persona para proyectos que podrían haber impacto inmediato en la pandemia de COVID-19. Otros han encontrado maneras de contribuir desde casa.
«Todos estamos tratando de aportar nuestra experiencia en esto», dijo Jenny Yan, Ph.D. en ciencias biológicas y biomédicas. estudiante de HMS que se especializa en genética y genómica.
Mientras que algunos genetistas de HMS examinan el genoma humano, otros analizan el genoma del virus para rastrear la propagación de diferentes linajes en todo el mundo y ayudar a determinar si alguna mutación afecta la potencia del virus.
Algunos están estudiando la dinámica genética en cultivos celulares y modelos animales para descubrir pistas sobre cómo responde el cuerpo al virus a nivel molecular, ya sea permitiendo la entrada del SARS-CoV-2 o provocando una cascada que conduce al daño de tejidos y órganos o a la inflamación descontrolada.
Otros están aplicando su conocimiento de tecnologías basadas en ADN y ARN para mejorar las pruebas existentes y desarrollar nuevas que puedan diagnosticar COVID-19 o detectar evidencia de infección pasada.
No está claro cuál de estos experimentos proporcionará información útil, ni con qué rapidez. Después de todo, en la ciencia, los fracasos superan en número a los éxitos y el descubrimiento lleva tiempo.
Lo que mantiene a los investigadores en marcha es la posibilidad de hacer descubrimientos o desarrollar herramientas que identifiquen las debilidades del virus o las fortalezas del cuerpo humano, informar política pública, proteger la salud humana hoy o ayudar a prevenir futuras pandemias.
«El virus ha causado tanto sufrimiento y recesión económica que deberíamos dispararle todo lo que podamos», dijo Harald Ringbauer, investigador postdoctoral de HMS. compañero de genética. «En este momento es importante aprender más sobre el virus y su comportamiento, y la genética tiene un enorme potencial para enseñarnos estas cosas».
En busca de valores atípicos genéticos
Obtener una información completa La imagen de qué genes, si los hay, afectan la susceptibilidad humana al nuevo coronavirus llevará mucho tiempo y el análisis de muchos miles de genomas de personas. Mientras tanto, Wu y sus colegas están comenzando a usar un recurso existente, el Proyecto Genoma Personal (PGP), y al observar los casos extremos, los extremos.
«Estamos pescando valores atípicos genéticos, aquellos que están en los extremos de la curva de campana de COVID-19», dijo George Church, profesor de genética Robert Winthrop en HMS y miembro fundador del cuerpo docente del Instituto Wyss de Ingeniería de Inspiración Biológica, cuyo laboratorio está buscando múltiples esfuerzos relacionados con la pandemia de COVID-19.
«No necesariamente necesitamos hacer una inmersión profunda en 7 mil millones de personas para ayudarnos a predecir quién tiene más probabilidades de enfermarse o quién es asintomático pero no debe estar expuesto a otras personas porque todavía están propagando el virus», dijo.
Lanzado en 2005 en el laboratorio de la Iglesia y ahora en varios países, el PGP invita a los voluntarios a compartir su salud e información genética para la investigación científica. El programa cuenta actualmente con más de 6.000 participantes, de los cuales unos 500 han subido sus secuencias genómicas completas. Church es uno de ellos.
El equipo planea buscar pistas en los datos autoinformados recopilados de los participantes, como el código postal, el género, la raza y el origen étnico, las condiciones de salud y el comportamiento de fumar y vapear, así como detalles sobre cualquier síntoma de COVID-19, resultados de pruebas y posibles exposiciones al virus. Si los participantes individuales se destacan, el equipo puede analizar cualquier ADN que hayan enviado.
Wu también prevé reclutar a más participantes en los puntos críticos de COVID-19 para ayudar a descubrir variantes genéticas relevantes, utilizando los resultados de la encuesta para priorizar a los participantes por genes. secuenciación.
Si el equipo de PGP u otros investigadores encuentran variantes que aumenten o reduzcan el riesgo de enfermedad grave o muerte por COVID-19, es posible que las personas puedan someterse a pruebas para esas variantes. Eso, a su vez, podría facilitar la determinación de quién puede trabajar de manera más segura en la primera línea en ciertas industrias y quién debería estar más protegido, dijo Wu, así como quién debería tomar precauciones adicionales en las comunidades, como las personas que se encuentran en alto. riesgo de portar y propagar el virus sin experimentar síntomas.
El PGP ofrece solo una de las muchas formas de investigar la genética de la infección por SARS-CoV-2. Tiene sus debilidades, por un lado, el depósito es más pequeño que otras bases de datos genéticas internacionales, pero ya recibió la aprobación del IRB y cuenta con una base de pacientes ansiosos.
«PGP es único en su preparación», dijo Wu, quien también es miembro asociado de la facultad de Wyss. «Esta ronda puede generar o no resultados útiles, pero muestra lo bien que se puede preparar un programa existente para actuar sobre las necesidades emergentes y cómo la planificación anticipada puede ser útil».
«Con suficiente atención y financiación, programas como este pueden estar preparados para responder a la próxima pandemia», agregó.
Los miembros del equipo del proyecto son Sarah Wait Zaranek, Alexander Wait Zaranek, Ranjan Ahuja, Michael Chou, Jason Bobe, Preston Estep y Jeantine Lunshof .
Perspectivas de la investigación del ADN antiguo
¿Qué tiene que ver la migración de grupos de humanos primitivos fuera de África con la propagación del SARS-CoV-2 en 2020? Técnicas similares de análisis del genoma están iluminando a ambos.
A medida que el SARS-CoV-2 infecta a las personas y se replica, los virus individuales evolucionan y adquieren mutaciones genéticas. Diferentes conjuntos de mutaciones comienzan a distinguir diferentes linajes del virus, que pueden vincularse a diferentes partes del mundo. El seguimiento de estas mutaciones permite a los investigadores estudiar cómo se mueve el virus.
Los virus muestreados de un grupo de pacientes en Baton Rouge, por ejemplo, podrían compartir una huella genética única, lo que indica la propagación local del SARS-CoV- 2, mientras que un paciente en la ciudad de Nueva York podría albergar una versión del virus casi idéntica a la que circula en Italia, lo que sugiere que los viajes humanos contribuyeron a la infección.
La secuenciación genética y las técnicas computacionales utilizadas para seguir el movimiento de linajes de SARS-CoV-2 y vincularlos a ubicaciones específicas se asemejan a los utilizados para reconstruir cómo los grupos de personas hace decenas de miles de años se relacionaban entre sí y cómo se movían por todo el mundo en función del ADN recuperado de huesos humanos antiguos. No es una coincidencia: muchas de las herramientas utilizadas en la investigación del ADN antiguo se desarrollaron primero para la virología.
Los genetistas del HMS, acostumbrados a investigar la prehistoria, ahora están volcando sus talentos hacia el COVID-19.
«Esperamos reinfundir en la virología la experiencia que hemos adquirido al estudiar el ADN antiguo», dijo el postdoctorado Ringbauer, que trabaja en el laboratorio del especialista en ADN antiguo David Reich, profesor de genética en el HMS. Reich también tiene cargos en la Universidad de Harvard y el Instituto Broad del MIT y Harvard.
«Por supuesto, ya hay grandes científicos trabajando en el nuevo coronavirus», dijo Ringbauer. «Solo esperamos poder contribuir un poco».
Los investigadores de ADN antiguo tienen varias habilidades que ofrecer, como la familiaridad con el análisis de grandes conjuntos de datos. Cuando los científicos estudiaron las cepas de los virus Zika y Ébola en la última década, trabajaron con unos pocos cientos de secuencias, dijo Ringbauer. Hasta el 10 de junio, se han recopilado más de 42 000 secuencias del genoma del SARS-CoV-2.
El virus se replica mediante la clonación de su ARN, creando copias idénticas de sí mismo (excepto por nuevas mutaciones). La mayor parte del ADN humano, por el contrario, se replica mediante la recombinación, la mezcla de material genético de dos progenitores.
Pero los investigadores de ADN antiguo también se especializan en estudiar las dos excepciones a esta regla: los cromosomas Y, que se transmiten de progenitor masculino a descendencia masculina sin recombinación, y ADN mitocondrial, que se hereda en su totalidad de la madre.
El seguimiento de similitudes y diferencias en el cromosoma Y y el ADN mitocondrial, que evolucionan como el ARN viral, ha hecho posible Reduzca el tiempo de las migraciones fuera de África y de otro tipo y reconstruya los árboles genealógicos maternos y paternos a lo largo de milenios, al igual que el seguimiento del ARN viral de un paciente a otro puede reconstruir el árbol genealógico del SARS-CoV-2 en tiempo real.
Cuando hayan terminado de recopilar y limpiar los datos, Ringbauer y Reich analizarán los genomas del SARS-CoV-2 con el objetivo de ayudar a los investigadores a responder muchas preguntas sobre la pandemia, entre ellas: ¿Qué tan móvil es el virus? ¿Cuántas llamas está avivando con chispas que se originaron localmente en lugar de lejos? ¿La mayoría de los casos son causados por unos pocos súper propagadores, o la mayoría de las personas tienen unas pocas interacciones en promedio con aquellos que han sido infectados?
¿Y alguna de las mutaciones cambia el comportamiento del virus, haciéndolo más fácil? o más difíciles de transmitir o más o menos probables de causar enfermedades creando esencialmente una nueva cepa?
Pesca con mosca
Los virus no pueden infectar a las personas a menos que algunas de nuestras células los dejen entrar. Ciertas proteínas en las superficies celulares permiten la entrada al SARS-CoV-2, mientras que otros dentro de la célula son cooptados para ayudar a que el virus se replique.
Al descubrir cada una de las proteínas en juego, los científicos brindan nuevas oportunidades para encontrar medicamentos que actúan sobre las proteínas y dificultan que el virus se establezca.
Los investigadores han identificado a los principales culpables, como el receptor ACE2 y las tijeras moleculares conocidas como TMPRSS2, que despliegan una alfombra de bienvenida para el nuevo coronavirus. Tres investigadores de HMS contribuyeron a un estudio internacional en Nature Medicine en abril que detalla la actividad de los genes que producen estas proteínas en las células que recubren las vías respiratorias, los vasos sanguíneos, el corazón, la córnea y el intestino.
Los colaboradores fueron Deborah Hung, profesor HMS de genética en el Hospital General de Massachusetts; Christine Seidman, Profesora de Medicina Thomas W. Smith en HMS y Brigham and Women’s Hospital; y Jonathan Seidman, profesor de Genética de la Fundación Henrietta B. y Frederick H. Bugher en HMS.
Pero es posible que la lista de genes y proteínas aún no esté completa. Norbert Perrimon, el Profesor James Stillman de Biología del Desarrollo en el HMS, espera ampliarlo usando pantallas genéticas de células de mosca de la fruta.
¿Por qué células de mosca? Por un lado, los genomas humanos y de otros mamíferos son complejos; un solo gen puede producir más de una proteína, y una sola proteína puede ser producida por más de un gen. Los genomas de las moscas son más simples, lo que facilita identificar a los verdaderos actores involucrados en la entrada viral.
«Podríamos identificar proteínas en la mosca que tengan equivalentes en los humanos, pero que se habrían perdido en los estudios con mamíferos», dijo Perrimon.
Muchos, pero no todos, los mecanismos biológicos básicos descubiertos en las moscas también son válidos para otros organismos, incluidas las personas. Si el equipo de Perrimon puede generar una lista de genes y proteínas que parecen estar relacionados con la entrada del SARS-CoV-2 en las células de mosca, los investigadores pueden compararla con las listas generadas a partir de estudios en humanos y mamíferos y usar las superposiciones para concentrarse en los factores más importantes. probablemente resulte importante.
Sin embargo, el equipo necesita superar algunos obstáculos primero. Por ejemplo, las moscas en la naturaleza no contraen COVID-19, por lo que Perrimon y el investigador en genética Raghuvir (Ram) Viswanatha deben averiguar si las células de mosca dejan entrar partículas de SARS-CoV-2 de forma natural. De lo contrario, los investigadores modificarán las células para que expresen ACE2 y TMPRSS2 humanos, y si eso funciona, podrán observar qué genes adicionales se activan a medida que el virus ingresa.
La idea no es tan descabellado. Las moscas tampoco contraen la gripe, pero la misma técnica ha permitido a los científicos usar los insectos para aprender cómo el virus de la influenza ingresa a las células.
«Si funciona, deberíamos obtener algunos resultados interesantes, dijo Perrimon. «Si no, bueno, ese es el final del proyecto».
Si las células de mosca permiten la entrada al SARS-CoV-2 de una forma u otra, Viswanatha usará una plataforma que desarrolló en base a la herramienta de edición de genes CRISPR para identificar rápidamente todos los genes que parecen estar involucrados.
Viswanatha estaba usando la plataforma a principios de este año para descubrir proteínas que las células de mosca usan para dejar entrar un patógeno de insectos cuando los científicos anunciaron que algunos de las mismas proteínas podrían estar involucradas en la infección por SARS-CoV-2.
Aunque los investigadores no están seguros de que su experimento funcione, tienen suficiente confianza para creer que vale la pena intentarlo.
«Si pudiéramos encontrar nuevos factores involucrados en la entrada del virus que conduzcan a una ‘lista de piezas’ completa, sería un buen logro», dijo Perrimon. «Seríamos felices».
Cuando Jenny Yan y sus colegas comenzaron a estudiar las moléculas de ARN que traducen las instrucciones del ADN en proteínas en los gusanos Caenorhabditis elegans, no esperaba que los hallazgos del equipo pudieran ser relevantes para una pandemia mundial.
«Somos un laboratorio de ciencia muy básico», dijo Yan, asistente de investigación en el laboratorio de Scott Kennedy, profesor de genética Philip y Aya Leder en el HMS. «Estamos interesados en cosas como la expresión génica y la biología de los gusanos».
Muchos ARN terminan en una cadena de bases de adenina repetitivas: la denominada cola poli(A). En mayo, en la revista Nature, el grupo de Kennedy informó que encontraron un tipo de ARN previamente desconocido con una cola repetitiva de uracilo y guanina en C. elegans. Los investigadores los denominaron ARN poli(UG) o pUG.
Tanto las colas pUG como poli(A) permiten que los ARN recluten otras proteínas que realizan funciones importantes, como la ARN polimerasa, que hace copias de las moléculas de ARN.
La semana en que los investigadores publicaron su manuscrito en un servidor de preimpresión en diciembre de 2019, se informó en China el primer caso de lo que ahora se conoce como COVID-19. Pronto quedó claro que el SARS-CoV-2 pertenece a una familia de virus con genomas hechos de ARN en lugar de ADN.
Innumerables grupos saltaron para aplicar el conocimiento del ARN para combatir la nueva amenaza. Kennedy se preguntó si su equipo podría contribuir.
Algunos investigadores en el laboratorio ahora están tratando de averiguar: ¿El coronavirus contiene ARN pUG? Si es así, ¿para qué los utiliza? ¿Y pueden convertirse en un objetivo de tratamiento?
El equipo ha detectado algunas señales prometedoras hasta ahora, pero el trabajo apenas ha comenzado y aún no está claro si las señales iniciales son reales.
«Es suficiente para ser motivador, pero aún no estamos convencidos», dijo Yan. «Todavía es muy preliminar. Tenemos algunos indicios que debemos verificar».
Si el SARS-CoV-2 usa ARN pUG para reclutar ARN polimerasa, los científicos podrían intentar interrumpir las señales que unen la cola o reclutar la enzima para que el virus no pueda replicarse.
Si el virus contiene pUG RNAs pero no se comportan de la misma manera que en los gusanos, Kennedy y sus colegas tienen algunas otras conjeturas sobre cuál es el podrían estar haciendo las moléculas y cómo podrían sugerir estrategias antivirales.
Y si los investigadores no detectan ningún ARN pUG, es probable que el laboratorio devuelva toda su atención al trabajo que estaba realizando antes de la pandemia, a menos que haya una nueva inspiración. huelgas.
«Eso es lo hermoso de la investigación; no sabes a dónde te llevará un proyecto», dijo Yan.
Pruebas, pruebas
Las pruebas para la infección actual o pasada por SARS-CoV-2 son una piedra angular para comprender y controlar la propagación de COVID-19, pero la capacidad y la confiabilidad de las pruebas en los EE. UU. aún no han satisfecho las necesidades de la nación. . Los investigadores están tratando de cambiar eso.
El laboratorio de Stephen Elledge, profesor de Genética y Medicina Gregor Mendel en HMS y Brigham and Women’s, ha actualizado su herramienta integral de detección de anticuerpos, VirScan, para marcar el pasado exposición al SARS-CoV-2 en muestras de sangre y ayudar a los inmunólogos y epidemiólogos a medir mejor la letalidad del virus, las tasas de exposición de la población y los efectos a corto y largo plazo en el sistema inmunitario. Elledge recibió fondos de MassCPR para estos esfuerzos.
El laboratorio de la Iglesia se ha unido a los esfuerzos nacionales para desarrollar pruebas más rápidas, económicas y accesibles para diagnosticar el COVID-19. También lo han hecho los laboratorios de Connie Cepko, profesora de genética y neurociencia de Bullard en HMS, y Steven McCarroll, profesor de ciencia biomédica y genética de Dorothy and Milton Flier en HMS.
Brian Rabe, Ph.D. . candidato en ciencias biológicas y biomédicas en el laboratorio de Cepko, está adaptando un ensayo existente para detectar el SARS-CoV-2 en muestras de pacientes en media hora y sin necesidad de equipo especializado o capacitación. El trabajo se basa en la experiencia de Cepko en el uso de virus como herramientas de investigación.
Rabe y sus colegas están trabajando en mejoras como la estabilización y desactivación de partículas virales en muestras de pacientes. Si pueden hacer los cambios necesarios, los investigadores esperan que la prueba eventualmente pueda implementarse en consultorios médicos y otros centros de atención médica.
Mientras tanto, el asistente de investigación en genética Curtis Mello y otros miembros del equipo de McCarroll se han centrado en una tecnología diferente, gotas de nanolitros combinadas con PCR digital para medir y caracterizar con mayor precisión el ARN viral en muestras de pacientes y, por lo tanto, brindar diagnósticos de COVID-19 más confiables.
El método está diseñado para distinguir moléculas grandes de ARN viral, que son producidas por virus vivos que se replican a partir de ARN viral fragmentado, que puede eliminarse mucho después de una infección activa.
Las pruebas actuales, por el contrario, generalmente arrojan un resultado positivo si detectan cualquier ARN viral, ya sea completo o roto. Esto podría explicar al menos algunos de los casos en los que las personas dan positivo por COVID-19 a pesar de que sus síntomas han desaparecido, dijeron los investigadores.
En la técnica de McCarroll, las muestras de pacientes individuales se encierran en gotas microscópicas junto con sustancias químicas necesarios para amplificar y detectar material genético del coronavirus. Decenas de miles de estas gotas se pueden analizar simultáneamente.
Las gotas están diseñadas para brillar si contienen ARN del SARS-CoV-2. Aquellos que contienen piezas largas e intactas de ARN brillan en múltiples colores. Las gotas brillantes se cuentan digitalmente a medida que fluyen a través de un dispositivo de microfluidos. El conteo digital debería proporcionar resultados más precisos que la PCR (reacción en cadena de la polimerasa) tradicional, el método estándar para amplificar el material genético, dijeron los investigadores.
Los objetivos son ayudar a los epidemiólogos, ayudar a medir la infecciosidad en diferentes puntos a lo largo de la enfermedad. y detectar rápidamente partículas activas de virus en las superficies para que las personas puedan mantener los espacios seguros para vivir y trabajar.
Los miembros adicionales del laboratorio que trabajan en el proyecto son Nolan Kamitaki, investigador asociado en genética, y Heather de Rivera, investigadora en ciencias naturales. Ciencias. La investigación cuenta con el apoyo del Departamento de Genética del HMS.
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Los niveles de ARN del SARS-CoV-2 en las aguas residuales aumentaron con los casos de COVID-19 en las ciudades holandesas Información de la revista: Nature Medicine , Nature
Proporcionado por Harvard Medical School Cita: Decodificación de COVID-19: ¿Qué puede revelar la genética sobre la pandemia de coronavirus? (2020, 12 de junio) recuperado el 31 de agosto de 2022 de https://medicalxpress.com/news/2020-06-decoding-covid-genetics-reveal-coronavirus.html Este documento está sujeto a derechos de autor. Aparte de cualquier trato justo con fines de estudio o investigación privados, ninguna parte puede reproducirse sin el permiso por escrito. El contenido se proporciona únicamente con fines informativos.