La enzima hiperactiva causa hipertensión hereditaria
Imágenes de micro-CT de las patas delanteras izquierdas muestran que, en comparación con una rata de tipo salvaje (izquierda), los huesos metacarpianos de las ratas con un gen PDE3A mutado (derecha) están acortados. Crédito: Dr. H. Napieczynska, Heuser Lab, MDC
Una familia turca de un pueblo cerca del Mar Negro llamó la atención de los investigadores médicos a principios de la década de 1970, cuando un médico descubrió que muchos miembros de esta gran familia tenían tanto dedos cortos y presión arterial astronómicamente alta, a veces dos veces más alta que la de las personas sanas. Los afectados mueren alrededor de los 50 años, generalmente debido a un derrame cerebral.
Unos 20 años después, un grupo de investigadores del Centro Max Delbrck de Medicina Molecular de la Asociación Helmholtz (MDC), dirigido por el profesor Friedrich Luft y la Dra. Sylvia Bhring, comenzó a estudiar este misterioso fenómeno. No resultó ser una tarea fácil. No fue sino hasta mayo de 2015 que los investigadores pudieron informar en la revista Nature Genetics que habían encontrado un gen alterado en todos los pacientes afectados por el síndrome de hipertensión y braquidactilia (HTNB), es decir, presión arterial alta y dedos anormalmente cortos. El trastorno genético también se conoce como síndrome de Bilginturan, en honor a su descubridor turco.
La composición genética codifica una enzima llamada fosfodiesterasa 3A, o PDE3A para abreviar, que regula tanto la presión arterial como el crecimiento óseo. La mutación genética que Luft y su equipo habían descubierto hace que la enzima sea más activa de lo normal.
Los investigadores proporcionan la evidencia que falta
No hubo evidencia que demuestre definitivamente que la PDE3A mutada causa el síndrome de Bilginturan, que desde entonces se ha descubierto en otras familias de todo el mundo. Un grupo internacional de 40 investigadores de Berlín, Bochum, Limburg, Toronto (Canadá) y Auckland (Nueva Zelanda) ha proporcionado ahora esta evidencia en la revista Circulation. En el estudio participaron grupos de investigación del MDC y Charit – Universittsmedizin Berlin, incluidos equipos dirigidos por los profesores Luft, Michael Bader, Maik Gollasch y Dominik N. Mller, así como por el Dr. Arndt Heuser y la Dra. Sofia Forslund. El último autor del artículo es el Dr. Enno Klumann, jefe del Laboratorio de señalización anclada del MDC.
«Trabajamos principalmente con dos modelos animales», informa el Dr. Lajos Mark, coautor principal del artículo junto con con María Ercu. Uno de los modelos consistió en ratones genéticamente modificados en los que la enzima humana PDE3A en las células del músculo liso de las paredes de los vasos estaba hiperactiva debido a la alteración del gen. «Estos animales exhibieron una presión arterial extremadamente alta en comparación con los animales de control», dice Mark.
Las arterias mesentéricas estrechadas en ratas con un gen PDE3A mutado (derecha) provocan una mayor resistencia al flujo sanguíneo. Crédito: Dr. Q. Fatimunnisa, Bader Lab, MDC
Las ratas modificadas genéticamente recapitulan el trastorno genético
Pero lo que resultó más interesante para los científicos fue un modelo de rata creado por Bader Lab usando CRISPR-Cas9 tecnología. Con la ayuda de la herramienta de edición de genes, el equipo alteró nueve pares de bases en una región del gen PDE3A que está mutado en el síndrome, el llamado punto crítico de mutación. La enzima resultante difería de las variantes normales con respecto a tres aminoácidos. «Y al igual que en los pacientes, este pequeño cambio aumentó la actividad de la enzima», dice Ercu.
«Las ratas se parecían a los pacientes humanos en un grado verdaderamente extraordinario», agrega Ercu. «No solo sufrían de presión arterial alta, sino que los dedos de sus pies delanteros estaban significativamente más cortos, de forma similar a los dedos de las personas con el síndrome». Y usando tomografía computarizada micro, los investigadores descubrieron un bucle prominente en los vasos cerebrales de las ratas que también se encuentra en personas con el síndrome. «Nuestro modelo de rata proporciona, en mi opinión, una prueba definitiva de que el síndrome es causado por una mutación en el gen PDE3A», dice Klumann.
Los investigadores incluso han desarrollado un enfoque para tratar esta forma hereditaria de alta presión arterial. «Hay un fármaco llamado riociguat que ya está aprobado como tratamiento para la hipertensión pulmonar», dice Klumann. Activa una enzima que produce una molécula de señalización, que a su vez amortigua una PDE3A hiperactiva. «La presión arterial de las ratas a las que les administramos un derivado de riociguat se redujo a un nivel normal», informa Klumann. Ya hay otros inhibidores de la PDE3A en el mercado, pero no son adecuados para la terapia a largo plazo debido a sus efectos secundarios.
Klumann ahora quiere observar más de cerca cómo la PDE3A mutada interactúa con otras proteínas. moléculas. Una interacción más fuerte con ciertas proteínas adaptadoras, dice, podría hacer que las células de las paredes de los vasos se repliquen a un ritmo mayor.
De hecho, Klumann tiene un gran objetivo en la mira: «Aprender más sobre los efectos de las interacciones de la PDE3A con otras proteínas y comprendiendo cómo están involucradas en la regulación de la presión arterial, esperamos encontrar enfoques terapéuticos nuevos y más efectivos para una de las enfermedades más extendidas de todas, la hipertensión».
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Los investigadores identifican el gen responsable de la hipertensión y la braquidactilia Información de la revista: Nature Genetics , Circulation
Proporcionado por Max Delbrck Center for Molecular Medicine Cita: La enzima hiperactiva causa hipertensión hereditaria (11 de junio de 2020) recuperado el 31 de agosto de 2022 de https://medicalxpress.com/news/2020-06-overactive-enzyme-hereditary-hypertension.html Este documento está sujeto a derechos de autor. Aparte de cualquier trato justo con fines de estudio o investigación privados, ninguna parte puede reproducirse sin el permiso por escrito. El contenido se proporciona únicamente con fines informativos.