La potente tetrahidroquinolona puede eliminar los parásitos que causan la toxoplasmosis y la malaria
Toxoplasma gondii. Crédito: Wikipedia
La infección por Toxoplasma gondii es una de las infecciones parasitarias más frecuentes en humanos. Este parásito está presente en el cerebro de aproximadamente dos mil millones de personas, aproximadamente el 40 por ciento de todos los humanos en la tierra. Es endémica en todo el mundo y provoca epidemias transmitidas por el agua y los alimentos que dan lugar a la toxoplasmosis.
Esta infección desatendida, a menudo maltratada o no tratada, se transmite a los humanos cuando una persona come carne mal cocida infectada, bebe agua contaminada o se expone a parásitos en el suelo, generalmente de las heces de los gatos. Pocas víctimas reconocen la exposición de inmediato, pero el parásito causa una infección de por vida. Actualmente no se puede curar.
Esta enfermedad puede comenzar antes o después del nacimiento. Puede dañar permanentemente los ojos y el cerebro durante la infección activa inicial. Las infecciones latentes pueden reactivarse y provocar enfermedades graves o la muerte, especialmente en pacientes inmunocomprometidos con cáncer, enfermedades autoinmunes, SIDA o trasplante. No existe una vacuna preventiva.
La enfermedad parasitaria tropical relacionada, la malaria, causada por plasmodios, mata a un niño cada 11 segundos, o alrededor de 500.000 niños cada año. La malaria sigue siendo una amenaza constante para los viajeros que visitan áreas endémicas. La resistencia a los medicamentos es un problema clínico significativo.
«Se necesitan con urgencia medicamentos nuevos y mejorados para prevenir y curar tanto la toxoplasmosis como la malaria», dijo la autora principal del estudio, Rima McLeod, MD, profesora de pediatría (enfermedades infecciosas ) y oftalmología/ciencias visuales en la Universidad de Medicina de Chicago y una autoridad en el parásito y el cuidado de pacientes con toxoplasmosis.
«Muchas personas sufren y bastantes mueren a causa de estas infecciones», dijo. «Hasta ahora, ningún medicamento ha sido capaz de eliminar la forma crónica y enquistada de Toxoplasma. Pero es posible que pronto tengamos medicamentos que puedan marcar una diferencia real en la prevención y el tratamiento de infecciones activas y latentes».
Este notable El estudio, «Potent Tetrahydroquinolone Eliminates Apicomplexan Parasites», que se publicará el 9 de junio de 2020 en la revista Frontiers in Cellular and Infection Microbiology, se centró en el descubrimiento y desarrollo de nuevos compuestos altamente efectivos contra T. gondii y P. falciparum. Los investigadores descubrieron un compuesto líder que puede reducir o eliminar significativamente la toxoplasmosis y la malaria. Estos compuestos son altamente efectivos contra múltiples cepas de plasmodios resistentes a los medicamentos in vitro.
Los investigadores pudieron mejorar drásticamente los resultados de ambas enfermedades en modelos de ratones. Existe una relación filogenética relativamente estrecha. Los parásitos comparten similitudes en una molécula, conocida como citocromo bc1, importante para la producción de energía.
Al desarrollar esta nueva serie de compuestos, «buscamos identificar un compuesto líder maduro con propiedades antiplasmodio y anti- actividad de T. gondii», dijo el químico orgánico Martin McPhillie, Ph.D., de la Universidad de Leeds (Reino Unido). Su equipo se centró en moléculas con un mayor porcentaje de ‘carácter sp3’. Éstos tienden a ser más tridimensionales que los homólogos ‘ricos en sp2’ más rígidos. Aquellos con mayor sp3 tienden a ser más específicos para sus proteínas objetivo. Tienen mejores propiedades fisicoquímicas y pueden acomodar sustituyentes más voluminosos (átomos que ocupan el lugar de otro átomo o grupo) para minimizar los efectos sobre la enzima humana.
Los científicos usaron microscopía enzimática, cristalográfica, crioelectrónica y otras in vitro y estudios empíricos concluyentes in vivo con parásitos, así como un método de nanoformulación simple pero novedoso para encontrar compuestos que reduzcan o eliminen la toxoplasmosis y la malaria. Crearon y probaron su principal compuesto anti-apicomplexan, que se mostró prometedor para el tratamiento de estas infecciones. Esto condujo a la caracterización de este compuesto, que reveló propiedades químicas similares a las de las drogas. Si se mantienen la utilidad y la seguridad y no aparece toxicidad en los estudios de próxima etapa, este compuesto principal, conocido como JAG21 (llamado así por James A. Gordon, quien lo sintetizó cuando era estudiante de posgrado), «podría ser capaz de tratar tanto T. gondii como infecciones humanas por P. falciparum», dijo McLeod.
Colin Fishwick, Ph.D., decano de la Escuela de Química de Leeds, y McPhillie dirigieron el equipo de químicos médicos que crearon JAG21. A Fishwick le pareció «absolutamente sorprendente» que después de una sola dosis oral baja de JAG21, no hubiera sobrevivientes de parásitos palúdicos ni muerte de ratones con infecciones por plasmodios que de otro modo serían letales. Mark Hickman, Ph.D., del Instituto de Investigación del Ejército Walter Reed, señaló que JAG21 «tiene el potencial de prevenir y curar las tres etapas del ciclo de vida de la malaria».
Equipos de la Universidad de Strathclyde y UChicago encontraron que su compuesto eliminó el 100 por ciento de la forma activa y más del 95 por ciento de los parásitos Toxoplasma enquistados previamente intratables en ratones. También encontraron otro compuesto que mejora la eficacia de JAG21.
Algunos organismos residuales quedaron después del tratamiento con JAG21 de infecciones establecidas hace mucho tiempo. Los científicos de UChicago, en colaboración con Hernan Lorenzi en el Instituto J. Craig Venter, investigaron los mecanismos que podrían eliminar los posibles organismos restantes. Descubrieron que diferentes «organismos similares a estasis persistentes» de T. gondii, cultivados en células madre del cerebro humano, utilizan una vía genética distinta para sobrevivir. Esta vía tiene similitudes con una recientemente identificada en los hipnozoítos, una forma de plasmodio inactivo.
Tales diferencias críticas en la expresión génica sostienen estas nuevas etapas del ciclo de vida de Toxoplasma, que JAG21 solo puede inhibir parcialmente en un sistema inmunológico. modelo de ratón comprometido. Estos estudios apuntan a genes que son objetivos moleculares para nuevos métodos para eliminar los pocos organismos inactivos que quedan. Apuntar a estos puede formar la base de un medicamento complementario para JAG21. «El impacto de estos hallazgos se sentirá», dijo Anthony Sinai, de Kentucky.
Robert Prud’homme y el estudiante graduado Kurt Ristroph de la Universidad de Princeton desarrollaron un método para hacer una formulación oral de JAG21 que es estable durante meses. Ying Zhou, del grupo de McLeod, descubrió que esta formulación de JAG21 administrada por vía oral a ratones una vez al día durante 3 días es muy eficaz, incluso contra grandes cantidades de toxoplasma extremadamente virulento.
«JAG21″, concuerdan los autores, » tiene el potencial de convertirse en un medicamento administrado por vía oral, o parte de una combinación, que es curativo para la toxoplasmosis y es una prevención y cura de una sola dosis para la malaria». Si se mantienen la utilidad y la seguridad y no aparece toxicidad en la próxima serie de estudios, este compuesto puede volverse adecuado para el tratamiento de infecciones por T. gondii y P. falciparum. «JAG21», agregó el equipo, «tiene una verdadera promesa».
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El equipo describe el progreso paso a paso en la lucha contra la toxoplasmosis Proporcionado por el Centro Médico de la Universidad de Chicago Cita: La potente tetrahidroquinolona puede eliminar los parásitos que causan la toxoplasmosis y la malaria (2020, junio 10) recuperado el 31 de agosto de 2022 de https://medicalxpress.com/news/2020-06-potent-tetrahydroquinolone-parasites-toxoplasmosis-malaria.html Este documento está sujeto a derechos de autor. Aparte de cualquier trato justo con fines de estudio o investigación privados, ninguna parte puede reproducirse sin el permiso por escrito. El contenido se proporciona únicamente con fines informativos.