Los investigadores han encontrado una explicación molecular a un enigma de larga data en la oncología viral
Las células T asesinas rodean una célula cancerosa. Crédito: NIH
El herpesvirus oncogénico (HHV8 o KSHV) causa un cáncer conocido como sarcoma de Kaposi. Un equipo internacional de científicos dirigido por la Universidad de Helsinki ha descubierto factores clave que controlan el mantenimiento del genoma y la replicación de un virus responsable del cáncer vascular linfático.
El sarcoma de Kaposi (KS) es el cáncer más común entre los pacientes con SIDA y, a menudo, se observa en las poblaciones subsaharianas y mediterráneas o después de un trasplante de injerto. Se cree que el sarcoma de Kaposi se origina en el endotelio de las personas inmunodeprimidas. Esta enfermedad es causada por un herpesvirus llamado herpesvirus del sarcoma de Kaposi (KSHV).
KSHV muestra dos modos de infección, latencia y fase lítica, y ambas fases contribuyen a la tumorigénesis. La latencia representa el modo predeterminado de infección en prácticamente todos los tipos de células susceptibles. Excepcionalmente, las células endoteliales linfáticas (LEC), los precursores sugeridos de las células tumorales del KS, muestran un programa de infección viral único con expresión génica lítica espontánea, así como una alta carga viral intra y extracelular.
En la publicación actual en Cancer Research, una revista de la Asociación Estadounidense para la Investigación del Cáncer, un equipo colaborativo de investigadores dirigido por el profesor Pivi Ojala decidió abordar una pregunta de larga data: ¿Cuál es la etiología molecular de la fase lítica espontánea observada en humanos primarios infectados con KSHV? células endoteliales linfáticas (KLEC)?
«El grupo de investigación descubrió que dos proteínas centrales que regulan directamente la expresión génica en el ADN son factores clave, controlan el mantenimiento del genoma y la replicación de un virus responsable del cáncer vascular linfático. Estos dos factores respaldan la formación de tumores inducida por el virus y representan nuevos objetivos terapéuticos atractivos», dice Ojala.
Silvia Gramolelli, una Academia de Finlandia post-d Investigador octoral de la Universidad de Helsinki, investigó el papel en el sarcoma de Kaposi de PROX1, SOX18 y COUPTF2, los tres factores de transcripción (TF) clave que gobiernan el nacimiento de la vasculatura linfática durante el desarrollo embrionario.
Los resultados de el estudio demuestra que los tres factores clave se expresan en una cohorte de tumores KS concomitantes con un marcador inesperadamente prominente de la fase lítica tardía, la proteína K8.1.
«Las expresiones de los factores de transcripción clave SOX18 y PROX1 son cruciales para respaldar el programa de infección lítica KSHV espontáneo y productivo en LEC, y su expresión en tumores se correlaciona con marcadores líticos y latentes de infección», dice Gramolelli.
Este hallazgo da la vuelta al dogma actual que se refiere al tumor KS células predominantemente infectadas de forma latente e indica que la expresión del gen lítico es mucho más abundante de lo que se pensaba anteriormente.
«Para nuestra sorpresa, SOX18 y PROX1 regulan dos procesos diferentes y complementarios en el ciclo de replicación oncogénica del virus de forma independiente entre sí», dice Gramolelli. «Mientras que PROX1 mejora la expresión del gen lítico viral, SOX18 está involucrado en el mantenimiento de una mayor cantidad de copias del genoma viral. Además de revelar una visión emocionante sobre el programa de infección de KSHV en las células endoteliales, este estudio descubre cómo el virus secuestra PROX1 y SOX18 de manera mecánica. a su genoma para respaldar su propia replicación y expresión de genes líticos».
Un estudio complementario que demuestra la replicación lítica productiva mejorada de PROX1 de KSHV dirigido por el profesor Young Kwon Hong (Escuela de Medicina Keck, Universidad del Sur de California) también se publica como un artículo consecutivo en Cancer Research.
¿Una nueva terapia para el KS?
A pesar de décadas de investigación, no se ha establecido un tratamiento estándar para el KS. Los resultados clínicos son particularmente desfavorables, especialmente en comunidades con recursos limitados.
El grupo de investigación descubrió en colaboración con el profesor asociado Mathias Francois (el Centenary Institute, University of Sydney) que tanto un inhibidor de molécula pequeña SOX18 desarrollado previamente por Francois y el enantiómero R de un bloqueador beta aprobado por la FDA, el propranolol, mostraron una reducción sorprendente en las cargas virales intracelulares y extracelulares in vitro.
«Estos hallazgos sugieren una nueva vía terapéutica potencial para el KS, pero se requiere más trabajo para ver si será posible aplicarlos para diseñar nuevas estrategias terapéuticas de KS dirigidas a SOX18», dice Ojala.
Explore más
El estrés despierta el virus del herpes dormido, pero ¿cómo? Más información: Silvia Gramolelli et al. El herpesvirus oncogénico involucra los factores de transcripción endoteliales SOX18 y PROX1 para aumentar las copias del genoma viral y la producción de virus, Cancer Research (2020). DOI: 10.1158/0008-5472.CAN-19-3103 Información de la revista: Cancer Research
Proporcionado por la Universidad de Helsinki Cita: Los investigadores han encontrado una explicación molecular para un enigma de larga data en oncología viral (2020, 9 de junio) recuperado el 31 de agosto de 2022 de https://medicalxpress.com/news/2020-06-molecular-explanation-longstanding-enigma-viral.html Este documento está sujeto a derechos de autor. Aparte de cualquier trato justo con fines de estudio o investigación privados, ninguna parte puede reproducirse sin el permiso por escrito. El contenido se proporciona únicamente con fines informativos.