Investigador de drogas desarrolla molécula ‘quemagrasas’ que tiene implicaciones para el tratamiento de la obesidad
Webster Santos (centro) y el equipo desacoplador mitocondrial. Crédito: Webster Santos
La obesidad afecta a más del 40 por ciento de los adultos en los Estados Unidos y al 13 por ciento de la población mundial. Con la obesidad viene una variedad de otras enfermedades interconectadas, incluidas las enfermedades cardiovasculares, la diabetes y la enfermedad del hígado graso, lo que hace que la enfermedad sea una de las más difíciles y cruciales de tratar.
«La obesidad es el mayor problema de salud en los Estados Unidos. Sin embargo, es difícil para las personas perder peso y no recuperarlo; seguir una dieta puede ser muy difícil. Por lo tanto, un enfoque farmacológico, o un fármaco, podría ayudar y sería beneficioso para toda la sociedad», dijo Webster Santos, profesor de química y miembro de la facultad de descubrimiento de fármacos de Cliff and Agnes Lilly en la Facultad de Ciencias de Virginia Tech.
Santos y sus colegas han identificado recientemente un pequeño desacoplador mitocondrial, llamado BAM15, que disminuye la masa de grasa corporal de los ratones sin afectar la ingesta de alimentos y la masa muscular ni aumentar la temperatura corporal. Además, la molécula disminuye la resistencia a la insulina y tiene efectos beneficiosos sobre el estrés oxidativo y la inflamación.
Los hallazgos, publicados en Nature Communications el 14 de mayo de 2020, son prometedores para el futuro tratamiento y prevención de la obesidad, la diabetes y especialmente la esteatohepatitis no alcohólica (EHNA), un tipo de enfermedad del hígado graso que se caracteriza por inflamación y acumulación de grasa en el hígado. En los próximos años, se espera que la afección se convierta en la principal causa de trasplantes de hígado en los Estados Unidos.
Las mitocondrias se conocen comúnmente como las centrales eléctricas de la célula. El orgánulo genera ATP, una molécula que sirve como moneda de cambio de energía de la célula, que impulsa el movimiento corporal y otros procesos biológicos que ayudan a nuestro cuerpo a funcionar correctamente.
Para producir ATP, los nutrientes deben ser quemado y se necesita establecer una fuerza motriz de protones (PMF) dentro de las mitocondrias. El PMF se genera a partir de un gradiente de protones, donde hay una mayor concentración de protones fuera de la membrana interna y una menor concentración de protones en la matriz, o el espacio dentro de la membrana interna. La célula crea ATP cada vez que los protones pasan a través de una enzima llamada ATP sintasa, que está incrustada en la membrana. Por lo tanto, la oxidación de nutrientes o la quema de nutrientes está acoplada a la síntesis de ATP.
«Entonces, cualquier cosa que disminuya el PMF tiene el potencial de aumentar la respiración. Los desacopladores mitocondriales son pequeñas moléculas que van a las mitocondrias para ayudar a las células a respirar más. Efectivamente, cambian el metabolismo en la célula para que quememos más calorías sin hacer ningún ejercicio», dijo Santos, miembro afiliado del Fralin Life Sciences Institute y el Virginia Tech Center for Drug Discovery.
Los desacopladores mitocondriales transportan protones a la matriz al pasar por alto la ATP sintasa, que arroja fuera del PMF. Para restablecer el gradiente, los protones deben exportarse fuera de la matriz mitocondrial. Como resultado, la célula comienza a quemar combustible a niveles más altos de lo necesario.
Al saber que estas moléculas pueden cambiar el metabolismo de una célula, los investigadores querían asegurarse de que el fármaco alcanzara los objetivos deseados y que fuera , sobre todo, seguro. A través de una serie de estudios con ratones, los investigadores encontraron que BAM15 no es tóxico, incluso en dosis altas, ni afecta el centro de saciedad en el cerebro, que le dice a nuestro cuerpo si tenemos hambre o si estamos llenos.
En el pasado, muchos medicamentos antigrasas le decían a su cuerpo que dejara de comer. Pero como resultado, los pacientes se recuperaban y comían más. En los estudios con ratones BAM15, los animales comieron la misma cantidad que el grupo de control y aun así perdieron masa grasa.
Otro efecto secundario de los desacopladores mitocondriales anteriores fue el aumento de la temperatura corporal. Utilizando una sonda rectal, los investigadores midieron la temperatura corporal de los ratones alimentados con BAM15. No encontraron cambios en la temperatura corporal.
Pero surge un problema relacionado con la vida media de BAM15. La vida media, o el tiempo que un fármaco sigue siendo eficaz, es relativamente corta en el modelo de ratón. Para la dosificación oral en humanos, la vida media óptima es mucho más larga.
Aunque BAM15 tiene un gran potencial en modelos de ratón, el fármaco no necesariamente tendrá éxito en humanos, al menos no en esta misma molécula exacta.
«Básicamente estamos buscando aproximadamente el mismo tipo de molécula, pero necesita permanecer en el cuerpo por más tiempo para tener efecto. Estamos ajustando la estructura química del compuesto. Hasta ahora, hemos produjo varios cientos de moléculas relacionadas con esto», dijo Santos.
El objetivo final del laboratorio de Santos es hacer la transición del tratamiento antigrasa de modelos animales a un tratamiento para NASH en humanos. El laboratorio ha utilizado sus mejores compuestos en modelos animales de NASH, que han demostrado ser efectivos como compuestos anti-NASH en ratones.
Trabajando junto a Santos está Kyle Hoehn, profesor asistente de farmacología de la Universidad de Virginia y profesor asociado de biotecnología y ciencias biomoleculares en la Universidad de Nueva Gales del Sur en Australia. Hoehn es un experto en fisiología metabólica que está a cargo de realizar los estudios en animales. Santos y Hoehn colaboran desde hace varios años e incluso fundaron juntos una empresa de biotecnología.
Cofundada por Santos y Hoehn en 2017, Continuum Biosciences tiene como objetivo mejorar la forma en que nuestros cuerpos queman combustible y luchar contra la capacidad de nuestro cuerpo para almacenar el exceso de nutrientes a medida que envejecemos. Estos prometedores compuestos para el tratamiento de NASH tienen licencia de su compañía y están patentados por Virginia Tech.
La compañía busca utilizar desacopladores mitocondriales para algo más que la obesidad y la NASH. Las moléculas también tienen un efecto anti-oxígeno único que puede minimizar la acumulación de especies reactivas de oxígeno, o estrés oxidativo, en nuestros cuerpos, lo que en última instancia resulta en neurodegeneración y envejecimiento.
«Si solo minimiza el envejecimiento, podría minimizar el riesgo de la enfermedad de Alzheimer y la enfermedad de Parkinson. Todas estas enfermedades relacionadas con las especies reactivas del oxígeno o relacionadas con la inflamación podrían beneficiarse de los desacopladores mitocondriales. Entonces, podríamos ver que esto se dirige de esa manera «, dijo Santos.
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Dos enzimas controlan el daño hepático en NASH, según un estudio Más información: Stephanie J. Alexopoulos et al. El desacoplador mitocondrial BAM15 revierte la obesidad inducida por la dieta y la resistencia a la insulina en ratones, Nature Communications (2020). DOI: 10.1038/s41467-020-16298-2 Información de la revista: Nature Communications
Proporcionado por Virginia Tech Cita: Investigador de fármacos desarrolla una molécula para «quemar grasa» que tiene implicaciones para el tratamiento de la obesidad (8 de junio de 2020) recuperado el 31 de agosto de 2022 de https://medicalxpress.com/news/2020-06-drug-fat-molecule-implications-treatment.html Este documento está sujeto a derechos de autor. Aparte de cualquier trato justo con fines de estudio o investigación privados, ninguna parte puede reproducirse sin el permiso por escrito. El contenido se proporciona únicamente con fines informativos.