Un estudio encuentra el camino para abordar el deterioro de la barrera hematoencefálica de Alzheimer
Una representación 3D de una barrera hematoencefálica cultivada en laboratorio que lleva la variante del gen APOE4 muestra una gran acumulación de amiloide en el vaso (verde). Crédito: Blanchard et. al./MIT Picower Institute
Al desarrollar un modelo de laboratorio de la barrera hematoencefálica humana (BBB), los neurocientíficos del Instituto Picower para el Aprendizaje y la Memoria del MIT han descubierto cómo el gen de riesgo de enfermedad de Alzheimer más común causa placas de proteína amiloide para interrumpir la vasculatura del cerebro y demostraron que podían prevenir el daño con medicamentos ya aprobados para uso humano.
Alrededor del 25 por ciento de las personas tienen la variante APOE4 del gen APOE, lo que los pone en un riesgo sustancialmente mayor de padecer la enfermedad de Alzheimer. Casi todas las personas con Alzheimer, e incluso algunas personas mayores que no, sufren de angiopatía amiloide cerebral (CAA, por sus siglas en inglés), una afección en la que los depósitos de proteína amiloide en las paredes de los vasos sanguíneos afectan la capacidad de la BHE para transportar adecuadamente los nutrientes, eliminar los desechos y prevenir la invasión. de patógenos y sustancias no deseadas.
En el nuevo estudio, publicado el 8 de junio en Nature Medicine, los investigadores identificaron el tipo específico de célula vascular (pericitos) y la vía molecular (calcineurina/NFAT) a través de la cual la variante APOE4 promueve Patología CAA.
La investigación indica que en las personas con la variante APOE4, los pericitos en sus vasos producen demasiada proteína APOE, explicó el autor principal Li-Huei Tsai, profesor de neurociencia de Picower y director del Instituto Picower . APOE hace que las proteínas amiloides, que son más abundantes en la enfermedad de Alzheimer, se agrupen. Mientras tanto, el aumento de la activación de la vía molecular de calcineurina/NFAT por parte de los pericitos enfermos parece estimular la expresión elevada de APOE.
Ya existen fármacos que suprimen la vía. Actualmente se utilizan para someter el sistema inmunológico después de un trasplante. Cuando los investigadores administraron algunos de esos medicamentos, incluidos ciclosporina A y FK506, a los BBB cultivados en laboratorio con la variante APOE4, acumularon mucho menos amiloide que los no tratados.
«Identificamos que hay un vía genética específica que se expresa de manera diferente en una población que es susceptible a la enfermedad de Alzheimer», dijo el autor principal del estudio, Joel Blanchard, un postdoctorado en el laboratorio de Tsai. «Al identificar esto, podríamos identificar medicamentos que cambien esta vía de regreso a un estado sin enfermedad y corregir este resultado que está asociado con la enfermedad de Alzheimer».
Construyendo barreras
Para investigar la conexión entre El Alzheimer, la variante APOE4 y CAA, Blanchard, Tsai y los coautores persuadieron a las células madre pluripotentes inducidas por humanos para que se convirtieran en los tres tipos de células que componen la BBB: células endoteliales cerebrales, astrocitos y pericitos. Los pericitos fueron modelados por células murales que probaron extensivamente para asegurar que exhibían propiedades similares a las de los pericitos y expresión génica.
Cultivadas durante dos semanas dentro de un andamio de hidrogel tridimensional, las células modelo BBB se ensamblaron en recipientes que exhibieron Propiedades BBB naturales, incluida la baja permeabilidad a las moléculas y la expresión de los mismos genes, proteínas y bombas moleculares clave que las BBB naturales. Cuando se sumergieron en medios de cultivo con alto contenido de proteínas amiloides, imitando las condiciones en los cerebros de la enfermedad de Alzheimer, los modelos BBB cultivados en laboratorio exhibieron el mismo tipo de acumulación de amiloide que se observa en la enfermedad humana.
Con un modelo BBB establecido, luego buscó probar la diferencia que hace APOE4. Demostraron mediante varias medidas que los modelos BBB portadores de APOE4 acumularon más amiloide en los medios de cultivo que los que portaban APOE3, la variante más típica y saludable.
Para identificar cómo APOE4 hace esa diferencia, diseñaron ocho versiones diferentes que cubren todas las combinaciones posibles de los tres tipos de células que tienen APOE3 o APOE4. Cuando se expusieron estos modelos de un mes a medios ricos en amiloide, solo las versiones con células murales tipo pericito APOE4 mostraron una acumulación excesiva de proteínas amiloides. El reemplazo de las células murales de APOE4 por otras portadoras de APOE3 redujo la deposición de amiloide. Estos resultados culpan directamente a los pericitos de la patología similar a CAA.
Para validar aún más la relevancia clínica de estos hallazgos, el equipo también analizó la expresión de APOE en muestras de vasculatura cerebral humana en la corteza prefrontal y el hipocampo. , dos regiones crucialmente afectadas en la enfermedad de Alzheimer. De acuerdo con el modelo BBB de laboratorio del equipo, las personas con APOE4 mostraron una mayor expresión del gen en la vasculatura, y específicamente en los pericitos, que las personas con APOE3.
«Ese es un punto destacado de este artículo», dijo Tsai, miembro fundador de Aging Brain Initiative del MIT. «Es realmente genial porque hace hincapié en la función específica del tipo de célula de APOE».
¿Una vía hacia el tratamiento?
El siguiente paso fue determinar cómo los pericitos sobreexpresan tanto APOE4. Por lo tanto, el equipo identificó cientos de proteínas de factores de transcripción que determinan cómo se expresan los genes que se regulaban de manera diferente entre las células murales tipo pericito APOE3 y APOE4. Luego revisaron esa lista para ver qué factores afectan específicamente la expresión de APOE. Se destacó un conjunto de factores que estaban regulados positivamente en las células APOE4: los que formaban parte de la vía calcineurina/NFAT. Observaron una regulación ascendente similar de la vía en pericitos de muestras de hipocampo humano.
Como parte de su investigación sobre si la actividad de señalización elevada de esta vía causaba un aumento de la deposición de amiloide y CAA, probaron la ciclosporina A y FK506 porque apisonan la actividad de la vía hacia abajo. Descubrieron que los medicamentos reducían la expresión de APOE en sus células murales similares a pericitos y, por lo tanto, los depósitos de amiloide mediados por APOE4 en los modelos BBB. También probaron los medicamentos en ratones portadores de APOE4 y vieron que los medicamentos reducían la expresión de APOE y la acumulación de amiloide.
Blanchard y Tsai notaron que los medicamentos pueden tener efectos secundarios significativos, por lo que es posible que sus hallazgos no sugieran usar exactamente esos medicamentos para abordar la CAA en los pacientes.
«En cambio, apunta hacia el valor de comprender el mecanismo», dijo Blanchard. «Permite diseñar una pantalla de moléculas pequeñas para encontrar medicamentos más potentes que tengan menos efectos fuera del objetivo».
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Neurocientíficos descubren roles de genes relacionados con el Alzheimer Más información: La reconstrucción de la barrera hematoencefálica humana in vitro revela un mecanismo patogénico de APOE4 en pericitos, Nature Medicine (2020). DOI: 10.1038/s41591-020-0886-4 , www.nature.com/articles/s41591-020-0886-4 Información de la revista: Nature Medicine
Proporcionado por el Instituto Tecnológico de Massachusetts Cita: El estudio encuentra el camino para abordar el deterioro de la barrera hematoencefálica de Alzheimer (8 de junio de 2020) recuperado el 31 de agosto de 2022 de https://medicalxpress.com/news/2020-06-path-alzheimer-blood- brain-barrier-impairment.html Este documento está sujeto a derechos de autor. Aparte de cualquier trato justo con fines de estudio o investigación privados, ninguna parte puede reproducirse sin el permiso por escrito. El contenido se proporciona únicamente con fines informativos.