Desmantelamiento de la producción de óxido nítrico: los complejos beta-arrestin2 regulan los niveles de NO
Beta-arrestin2 (verde) se localiza con eNOS (púrpura) en células sanas (panel superior); sin embargo, tras la lesión (panel inferior), esta localización se pierde. Crédito: Dr. Don Rockey.
El hígado filtra la sangre, desintoxica las sustancias químicas y metaboliza las drogas. La hepatitis, el alcohol y las enfermedades hepáticas primarias son fuentes comunes de daño en el hígado y pueden provocar cicatrices, conocidas como fibrosis. La fibrosis a largo plazo puede provocar un tejido hepático más grueso, lo que a su vez provoca otros problemas, como un aumento de la presión arterial en el hígado. Conocida como hipertensión portal, la presión arterial alta en el hígado a menudo no se reconoce y puede ser letal.
Investigadores de la Universidad Médica de Carolina del Sur (MUSC) que estudian la enfermedad hepática han diseccionado un mecanismo que regula la actividad de la óxido nítrico sintasa endotelial (eNOS), una enzima que produce óxido nítrico (NO). Sus resultados, publicados recientemente en Proceedings of the National Academy of Sciences, mostraron que la beta-arrestina2 (beta-Arr2) actúa como una proteína de andamiaje para activar eNOS, lo que lleva a una mayor síntesis de NO. Tras el daño hepático, los niveles de beta-Arr2 disminuyen en las células epiteliales, lo que provoca una interrupción en la síntesis de NO y un aumento de la hipertensión portal. Esta investigación muestra que beta-Arr2 es un objetivo terapéutico potencial.
«Los mecanismos moleculares que regulan la función de eNOS son complejos y probablemente varíen en la normalidad y la enfermedad», dijo Don C. Rockey, MD, profesor y presidente del Departamento de Medicina de MUSC, que estudia la fibrosis hepática y la hipertensión portal.
El Rockey Lab se centra en comprender los mecanismos subyacentes de la hipertensión portal. Las células endoteliales sinusoidales hepáticas (SEC) desempeñan un papel fundamental en la homeostasis del hígado. Los SEC controlan la presión arterial y el flujo a través de la producción de NO, que es producido por eNOS. Como molécula de señalización, se ha sugerido que beta-Arr2 influye en eNOS, pero no estaba claro cómo interactúan estas proteínas para influir en la producción de NO.
El trabajo actual delineó el papel de beta-Arr2 en la regulación de la actividad de eNOS. En SEC normales y saludables, beta-Arr2 activó eNOS. Por el contrario, las SEC dañadas mostraron una reducción significativa en los niveles de beta-Arr2 y una disminución de la actividad de eNOS. Curiosamente, la sobreexpresión de beta-Arr2 mejoró la producción de NO tanto en SEC normales como lesionadas. Además, los ratones que carecían de beta-Arr2 tenían una reducción significativa en el área sinusoidal, destacando los efectos fisiológicos de la actividad reducida de eNOS. Juntos, estos datos muestran que beta-Arr2 es un regulador crítico de la actividad de eNOS.
El trabajo anterior del laboratorio de Rockey ha demostrado que la proteína 1 que interactúa con la quinasa GPCR (GIT-1) es un potente activador de eNOS . El examen de la localización de GIT-1 reveló que GIT-1, beta-Arr2 y eNOS se localizan juntos en SEC. Es importante destacar que la pérdida de beta-Arr2 impidió la activación de GIT-1 y la posterior activación de eNOS. Por lo tanto, beta-Arr2 actúa como una proteína de andamiaje para ayudar a activar GIT-1 y, a su vez, activar eNOS.
En resumen, las SEC sanas producen NO al estimular beta-Arr2, que luego forma un signalosoma, un activo complejo proteico que ayuda a transducir señales celulares, para activar GIT-1. El GIT-1 activo a su vez activa eNOS para producir óxido nítrico. Por el contrario, durante la lesión hepática, los niveles de beta-Arr2 se reducen y esta vía se altera.
«El gran mensaje es que la señalización de eNOS es compleja y está controlada por múltiples mecanismos y se desregula después de una lesión en el endotelio». células», dijo Rockey.
Como componente central del eje de señalización de eNOS, beta-Arr2 tiene el potencial de ser un nuevo objetivo terapéutico para la restauración de la función SEC. Sin embargo, antes de que un potencial terapéutico llegue a la clínica, todavía quedan varias preguntas sobre la biología de beta-Arr2. Como andamio de señalización que activa eNOS, es importante determinar qué otras proteínas interactúan con beta-Arr2. Además, el laboratorio de Rockey está investigando los mecanismos que influyen en la localización y/o actividad de beta-Arr2.
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Bajo presión: comprender cómo se produce la hipertensión portal después de una lesión hepática Más información: Songling Liu et al, -Arrestin2 es un componente crítico del señalosoma GPCReNOS, Actas de la National Academia de Ciencias (2020). DOI: 10.1073/pnas.1922608117 Información de la revista: Procedimientos de la Academia Nacional de Ciencias
Proporcionado por la Universidad Médica de Carolina del Sur Cita: Producción de óxido nítrico sin esposas: Beta Los complejos -arrestin2 regulan los niveles de NO (4 de junio de 2020) recuperado el 31 de agosto de 2022 de https://medicalxpress.com/news/2020-06-uncuffing-nitric-oxide-production-beta-arrestin2.html Este documento está sujeto a derechos de autor . Aparte de cualquier trato justo con fines de estudio o investigación privados, ninguna parte puede reproducirse sin el permiso por escrito. El contenido se proporciona únicamente con fines informativos.