Los investigadores identifican una vía crítica para el desarrollo y la prevención de la inflamación intestinal
Criptas del intestino delgado de pacientes con EII con el gen XIAP sin cambios (izquierda) y mutado (derecha). Las células de Paneth están marcadas en rojo y los núcleos de todas las células de una cripta están marcados en azul. Los pacientes con el gen XIAP mutado tienen menor número de células de Paneth. Crédito: Anne Strigli
Las enfermedades intestinales inflamatorias (EII), incluidas la enfermedad de Crohn y la colitis ulcerosa, son enfermedades inflamatorias crónicas de origen desconocido. Si bien se demostró que la genética contribuye al riesgo de EII, solo una minoría de las personas que portan variantes genéticas de riesgo desarrollan la enfermedad. Sugiere que otros factores ambientales juegan un papel importante en la EII. Investigadores del Centro de Terapias Regenerativas de Dresden (CRTD) y la Facultad de Medicina de la TU Dresden ahora han identificado una nueva vía responsable de la inflamación intestinal. Muestran cómo un defecto genético humano promueve la susceptibilidad a los desencadenantes bacterianos de la inflamación en el intestino. Los investigadores informan sobre el potencial de nuevas terapias que pueden prevenir la EII en un entorno genético de este tipo en ratones. Los resultados fueron publicados en la revista Science Immunology.
Se sabe que más de 200 regiones genómicas distintas regulan el riesgo de EII. Sin embargo, las vías específicas y las interacciones con el entorno a través de las cuales estos genes de riesgo promueven la EII aún se desconocen en gran medida. «La interacción de la genética y el medio ambiente hace que la EII sea una enfermedad muy compleja. Además, es particularmente difícil de estudiar», dice el profesor Sebastian Zeissig, líder del grupo de investigación en el Centro de Terapias Regenerativas de Dresden (CRTD) en la TU Dresden and Associate. Profesor de Gastroenterología Molecular en el Hospital Universitario Carl Gustav Carus Dresden.
Un grupo dirigido por el Prof. Zeissig estudió mutaciones en el gen X-linked Inhibitor of Apoptosis Protein (XIAP). Alrededor del 30 por ciento de todas las personas con esta condición genética desarrollan EII, lo que indica una gran contribución genética a la enfermedad, pero también demuestra que los antecedentes genéticos son solo una parte de la ecuación. El profesor Zeissig y su grupo han estudiado la mutación XIAP para examinar cómo una diafonía entre este defecto genético y los factores ambientales promueve la EII.
Un defecto genético que interrumpe las respuestas inmunitarias contra las bacterias
Los investigadores observó que la pérdida del gen XIAP en humanos y ratones se asocia con defectos en las células de Paneth que recubren el intestino delgado. «Las células de Paneth son cruciales para controlar el microbioma», explica el profesor Zeissig. «Estas células producen pequeñas moléculas que actúan como antibióticos. Cuando se secretan en el intestino, estas moléculas matan las bacterias. De esta manera, la composición del microbioma se mantiene bajo control y se evita que las bacterias entren en el tejido intestinal». Sin un gen XIAP funcional, las células de Paneth no podrían producir y liberar moléculas antimicrobianas en la misma medida. Esto, a su vez, condujo a un desequilibrio en el microbioma.
Los genes cargan el arma, pero el entorno aprieta el gatillo
«La observación fascinante fue que, a pesar de estos defectos, los ratones no desarrollar inflamación intestinal», dice el Prof. Zeissig. Solo después de introducir un tipo específico de bacteria que es inofensivo para los ratones normales, los ratones con defectos en el gen XIAP desarrollaron una inflamación intestinal que recuerda a la EII. «Esto podría explicar por qué la mayoría de los pacientes, que tienen mutaciones en este gen, no desarrollan EII. La condición genética da lugar a un entorno susceptible. Pero es la exposición a bacterias específicas lo que finalmente desencadena la inflamación», explica el Prof. Zeissig.
Potencial para nuevas terapias
Después de observar que la pérdida del gen XIAP provocó daños en las células de Paneth y desequilibrio en el microbioma, los investigadores decidieron probar una posible intervención. Reintrodujeron moléculas antimicrobianas, similares a las producidas por células sanas de Paneth, en ratones con el defecto genético. Las moléculas pudieron prevenir la inflamación intestinal, incluso en presencia de bacterias causantes de enfermedades.
Estos resultados sugieren nuevas oportunidades potenciales para terapias personalizadas para la EII. «Queda por ver si las moléculas antimicrobianas podrían ser una opción terapéutica potencial, no solo para las personas con deleciones XIAP, sino también para otros defectos genéticos relacionados con la EII que alteran las células de Paneth», agrega el profesor Zeissig.
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Se descubre un nuevo mecanismo para la enfermedad de Crohn Más información: Anne Strigli et al, La deficiencia en el inhibidor de la proteína de apoptosis ligada al cromosoma X promueve la susceptibilidad a los desencadenantes microbianos de la inflamación intestinal, Science Immunology (2021). DOI: 10.1126/sciimmunol.abf7473 Información de la revista: Science Immunology
Proporcionado por la Universidad Tecnológica de Dresden Cita: Los investigadores identifican una vía fundamental para el desarrollo y la prevención de la inflamación intestinal (8 de noviembre de 2021) recuperado el 29 de agosto de 2022 de https://medicalxpress.com/news/2021-11-pathway-critical-intestinal-inflammation.html Este documento está sujeto a derechos de autor. Aparte de cualquier trato justo con fines de estudio o investigación privados, ninguna parte puede reproducirse sin el permiso por escrito. El contenido se proporciona únicamente con fines informativos.