Investigadores diseñan un método para tratar una forma rara e incurable de ceguera
David Gamm. Crédito: Universidad de Wisconsin-Madison.
La degeneración macular viteliforme de Best, o enfermedad de Best, es una afección ocular hereditaria que generalmente conduce a la ceguera en el transcurso de algunas décadas. La enfermedad puede ser causada por más de doscientas mutaciones en el gen BEST1.
Los investigadores pudieron corregir la enfermedad en células madre de pacientes con mutaciones en BEST1 superando las copias rotas del gen con muchas copias funcionales de BEST1. Este enfoque funcionó para la mayoría de las mutaciones BEST1 que probaron, pero no para todas. Como un enfoque alternativo para las mutaciones que no respondieron a este método de aumento de genes, el equipo utilizó la edición de genes CRISPR-Cas9 para detectar y corregir las mutaciones.
Un artículo que relata la investigación, codirigido por David Gamm , MD, Ph.D., profesor de oftalmología y ciencias visuales en la Facultad de Medicina y Salud Pública, se publicó en línea el 23 de julio en el American Journal of Human Genetics. El estudio también fue dirigido por Kris Saha, Ph.D., profesor asociado de ingeniería biomédica y el Instituto de Descubrimiento de Wisconsin, y Bikash Pattnaik, Ph.D., profesor asistente de pediatría.
Este gen BEST1 codifica una proteína que regula el movimiento del cloruro a través de una capa de la retina llamada epitelio pigmentario de la retina (EPR). La enfermedad de Best es dominante, lo que significa que las personas que heredan solo una copia defectuosa del gen BEST1 de su madre o su padre desarrollarán el trastorno. Las mutaciones en BEST1 hacen que la capa de la retina se rompa, lo que da como resultado una visión central borrosa que progresa a una pérdida irreversible de la visión.
«Las personas con la enfermedad de Best tienen una amplia gama de mutaciones que pueden afectar diferentes partes de la proteína, todos los cuales se pensaba que requerían terapias génicas complejas e individualizadas para solucionarlos», dijo Gamm. «Encontramos que muchas de estas mutaciones eran en realidad muy sensibles a un método de terapia génica más amplio que ya está establecido para otras enfermedades de la retina».
Reparar una enfermedad genética dominante mediante la terapia génica generalmente requiere la eliminación o reparación el gen no funcional sin causar daño a los genes funcionales una tarea difícil que con frecuencia no tiene éxito. Por el contrario, las enfermedades genéticas recesivas que surgen cuando una persona hereda dos genes no funcionales, uno de cada padre, pueden corregirse mediante una técnica llamada aumento de genes. Este proceso bien establecido introduce una copia funcional del gen para llenar el vacío.
«Para usar otra analogía, las mutaciones dominantes producen trabajadores que buscan activamente sabotear los esfuerzos de sus compañeros de trabajo capaces, mientras que las mutaciones recesivas producen proteínas que nunca se presentan a trabajar», dijo Gamm. «Resulta que la última situación suele ser más fácil de tratar que la primera».
Un equipo de investigadores del McPherson Eye Research Institute, que dirige Gamm, planteó la hipótesis de que podría ser posible diluir adecuadamente la influencia de la proteína BEST1 no funcional al equilibrarla con muchas copias funcionales de la proteína BEST1 a través del aumento de genes.
En el laboratorio, el enfoque funcionó en células RPE derivadas de células madre pluripotentes inducidas de pacientes con la mayoría de , pero no todas, las mutaciones del gen BEST1 que probaron. Donde el aumento de genes no tuvo éxito, el equipo pudo corregir la disfunción usando la edición de genes CRISPR-Cas9.
La investigación fue realizada en gran parte por Divya Sinha, Ph.D., científica asistente en El laboratorio de Gamm, Ben Steyer, ex MD-Ph.D. estudiante en el laboratorio de Saha, y Pawan Shahi, Ph.D., asociado de investigación postdoctoral en el laboratorio de Pattnaik. El equipo de investigación también incluyó a Sushmita Roy, Ph.D., profesora asociada de bioestática e informática médica en la Facultad de Medicina y Salud Pública de la Universidad de Washington y el Instituto para el Descubrimiento de Wisconsin.
Los científicos demostraron que su doble objetivo La estrategia de terapia génica puede tener potencial para tratar todas las mutaciones de la enfermedad de Best de una manera altamente efectiva.
«Pudimos revertir la enfermedad en todas las líneas celulares usando un método u otro», dijo Gamm. «También pudimos determinar qué mutaciones probablemente responderían a la estrategia de aumento de genes de primera línea, y cuáles estarían mejor atendidos con el enfoque de edición de genes de segunda línea».
Se produjo un beneficio adicional enfoque a medida que avanzaba esta investigación, según Gamm.
«Nuestros hallazgos también podrían ser aplicables a algunas mutaciones genéticas dominantes que afectan los tejidos en otras partes del cuerpo», dijo. «Es muy emocionante.»
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Nuevo método de terapia génica mejora la visión en ratones con ceguera congénita Más información: Divya Sinha et al. El modelado de iPSC humano revela respuestas específicas de mutación a la terapia génica en una maculopatía dominante genotípicamente diversa, The American Journal of Human Genetics (2020). DOI: 10.1016/j.ajhg.2020.06.011 Información de la revista: American Journal of Human Genetics
Proporcionado por la Universidad de Wisconsin-Madison Cita: Los investigadores diseñan un enfoque para tratar una forma rara e incurable de ceguera (31 de julio de 2020) recuperado el 31 de agosto de 2022 de https://medicalxpress.com/news/2020-07-approach-rare-incurable.html Este documento está sujeto a derechos de autor. Aparte de cualquier trato justo con fines de estudio o investigación privados, ninguna parte puede reproducirse sin el permiso por escrito. El contenido se proporciona únicamente con fines informativos.