Estudio sugiere un nuevo enfoque para mejorar la resistencia a la radioterapia en el glioblastoma
Crédito: Universidad de Michigan
Muchos medicamentos modernos contra el cáncer se dirigen a una mutación genética específica que está impulsando el crecimiento y la división descontrolados de un cáncer en particular, como la proteína HER-2 en algunas mamas cánceres o EGFR en ciertos cánceres de pulmón.
Pero esta estrategia no ha funcionado bien contra el glioblastoma, una forma agresiva de cáncer cerebral, que se caracteriza por tener múltiples mutaciones que difieren de una región a otra y de una célula a otra dentro de un solo tumor.
Ahora, una investigación dirigida por el Rogel Cancer Center de la Universidad de Michigan ha encontrado un nuevo enfoque: hacer que la radioterapia sea más eficaz para los pacientes con glioblastoma al enfocarse en una vía metabólica crítica y alterar su capacidad para reparar el daño en el ADN causado por la radiación.
Resulta que la Administración de Drogas y Alimentos ya aprobó un fármaco que puede inhibir esta vía, que produce componentes básicos biológicos conocidos como purinas. Comenzar con un medicamento existente reduce las barreras para lanzar un ensayo clínico para probar la efectividad de la estrategia en pacientes con glioblastoma, señalan los investigadores. Los hallazgos del equipo aparecen en Nature Communications.
«La radioterapia es un tratamiento clave para casi todos los pacientes con glioblastoma, y la resistencia a la radiación conduce a la recurrencia del cáncer. Por lo tanto, encontrar nuevas formas de superar esta resistencia podría ayudar a mejorar los resultados para muchos pacientes», dice el autor principal del estudio, Daniel Wahl, MD, Ph.D., oncólogo radioterápico e investigador de Michigan Medicine. «Y debido a la variedad de alteraciones genéticas observadas en el glioblastoma, queríamos encontrar una forma de superar esta resistencia que funcionara en todos los genotipos».
Se necesitan urgentemente nuevos tratamientos para el glioblastoma. Menos del 5 % de los pacientes con glioblastoma viven más de cinco años después del diagnóstico y la recurrencia después de una primera ronda de tratamiento es casi inevitable.
Wahl y el coautor Yoshie Umemura, MD, profesor asistente de neurología , están lanzando un estudio de investigación en pacientes humanos basado en la investigación del equipo, que comenzará a inscribir pacientes pronto.
¿Por qué algunas células son resistentes a la radiación?
«¿Cuál es la relación entre el glioblastoma metabolismo y la resistencia a la radioterapia, esa es la pregunta central con la que comenzamos», dice Wahl. «Nuestras mediciones nos permitieron preguntar qué metabolitos se correlacionan con la resistencia a la radiación. Es decir, si las células sobreviven después del tratamiento con radiación, ¿tienen más de algún metabolito en particular?»
Comenzaron examinando las características de 23 glioblastomas líneas celulares, explica Wahl, observando los metabolitos producidos por cada línea celular y midiendo la resistencia de cada una a la radiación.
El grupo encontró que las líneas celulares que eran más resistentes al tratamiento con radiación también tenían niveles más altos de purinascompuestos biológicos que se conocen como los componentes básicos del ADN y el ARN, y que también pueden activar las vías de señalización.
«Esto fue muy emocionante porque muchas mutaciones genéticas diferentes que ocurren en el glioblastoma conducen a que esta vía de purina sea activado», dice Wahl.
Esto sugirió que podrían ser capaces de atacar el efecto aguas abajo de múltiples mutaciones genéticas.
«Supusimos que apuntar a esta actividad metabólica podría funcionar a través de las células tumorales con diferentes tipos de mutaciones en lugar de cualquier fracción de células que tenga esa aberración genética en particular que usted podría buscar con una terapia dirigida a la mutación».
Una vez que los investigadores descubrieron la correlación entre los altos niveles de purinas y la resistencia a la radiación , se propusieron demostrar si los cambios metabólicos en realidad causaron que la radiación fuera menos efectiva.
«Le dimos a las células más purinas. Los hizo más resistentes”, dice Wahl. “Le quitamos las purinas. Los hizo más sensibles a la radiación. Y descubrimos que estaba haciendo esto al afectar la capacidad de las células para reparar el daño del ADN inducido por la radiación».
Pasando del laboratorio a la clínica
Para comprender mejor si el objetivo del metabolismo de las purinas podría ayudar a superar la resistencia a la radioterapia en los pacientes, el equipo utilizó modelos de glioblastoma en ratones con tumores cultivados a partir de células de pacientes humanos.
Le dieron a los ratones un fármaco llamado micofenolato mofetilo, o MMF, que bloquea la biosíntesis de purina y que ha sido aprobado para el tratamiento del rechazo de trasplantes de órganos desde 2000.
El crecimiento del tumor se desaceleró moderadamente en ratones que recibieron radioterapia sola o MMF solo, pero se detuvo casi por completo en los ratones que recibieron ambos, Wahl explica. Los beneficios del MMF fueron similares ya sea que los tumores animales crecieran en el cerebro de los ratones o en cualquier otra parte de sus cuerpos, lo que demuestra la capacidad del fármaco para penetrar eficazmente la barrera hematoencefálica, que es fundamental para el tratamiento de pacientes con cáncer cerebral.
«Dado que la FDA ya ha encontrado que el medicamento es lo suficientemente seguro para usar en pacientes con un propósito, hace que sea más fácil establecer un ensayo clínico dirigido a una segunda enfermedad», dice.
En última instancia , agrega Wahl, la investigación fue posible gracias al entorno colaborativo y multidisciplinario de la U-M, donde los médicos e investigadores con experiencia en glioblastoma pueden asociarse con otros que se especializan en el metabolismo del cáncer, el modelado de datos y el lanzamiento de nuevos ensayos clínicos.
«Nada de esto sucede sin que todos estos diferentes equipos compartan conocimientos, modelos, métodos y entusiasmo por marcar una diferencia en la vida de los pacientes», dice.
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Un fármaco antipalúdico se muestra prometedor para el tratamiento del cáncer de cerebro Más información: Weihua Zhou et al, El metabolismo de las purinas regula la reparación del ADN y la resistencia a la terapia en el glioblastoma, Nature Communications (2020) . DOI: 10.1038/s41467-020-17512-x Información de la revista: Nature Communications
Proporcionado por la Universidad de Michigan Cita: El estudio sugiere un nuevo enfoque para mejorar la resistencia a la radioterapia in glioblastoma (2020, 30 de julio) recuperado el 31 de agosto de 2022 de https://medicalxpress.com/news/2020-07-approach-therapy-resistance-glioblastoma.html Este documento está sujeto a derechos de autor. Aparte de cualquier trato justo con fines de estudio o investigación privados, ninguna parte puede reproducirse sin el permiso por escrito. El contenido se proporciona únicamente con fines informativos.