La inmunoterapia con durvalumab con quimioterapia estándar mejoró la supervivencia en el mesotelioma pleural maligno
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Los resultados del ensayo clínico de fase 2 de PrE0505 se publican en la edición del 8 de noviembre de Nature Medicine. El estudio evaluó la adición de la inmunoterapia con durvalumab a la quimioterapia estándar en pacientes con mesotelioma pleural maligno (MPM) inoperable y sin tratamiento previo, un cáncer de los tejidos que recubren los pulmones. El ensayo cumplió su criterio principal de valoración con una mediana de supervivencia general de 20,4 meses, significativamente más larga que los 12 meses con el control histórico (Vogelzang NJ. J Clin Oncol 2003). Para los pacientes con tumores epitelioides, el subtipo más común de MPM, la mediana de supervivencia general fue de 24,3 meses.
«La inmunoterapia con durvalumab simultánea con quimioterapia basada en platino tiene una actividad clínica prometedora en pacientes con mesotelioma pleural maligno (MPM), y las respuestas parecen estar impulsadas por los antecedentes genómicos de la enfermedad», dijo Peter J. O’Dwyer, MD , CEO y presidente de Precog, LLC. «En el ensayo de fase 2 PrE0505, la supervivencia de los pacientes con MPM epitelioide superó los dos años, y algunos de estos pacientes continúan libres de progresión tumoral en la actualidad».
El estudio multicéntrico PrE0505 (NCT02899195) fue realizado en 20 centros oncológicos universitarios y hospitales comunitarios en los EE. UU. con Patrick Forde, MD (Universidad Johns Hopkins) como investigador principal. En el estudio participaron 55 pacientes con MPM sin tratamiento previo que recibieron una dosis fija de inmunoterapia con durvalumab por vía intravenosa una vez cada tres semanas, en combinación con quimioterapia (pemetrexed y cisplatino o carboplatino) hasta por seis ciclos.
«Ha habido ha habido un progreso limitado en el tratamiento del mesotelioma en las últimas dos décadas; los resultados de PrE0505 brindan una estrategia novedosa para extender la supervivencia», dijo el autor principal Suresh S. Ramalingam, MD, director ejecutivo del Winship Cancer Institute en la Universidad de Emory en Atlanta. «Además, los estudios traslacionales en profundidad realizados junto con el ensayo clínico por el equipo de PrECOG brindan información adicional sobre los métodos de selección de pacientes para este nuevo régimen».
La mediana de seguimiento del estudio fue de 24,2 meses. El primer objetivo era la supervivencia general. Los porcentajes estimados de pacientes vivos fueron del 87 % a los seis meses, del 70 % a los 12 meses y del 44 % a los 24 meses.
La tasa de respuesta objetiva (ORR), un criterio de valoración secundario, fue del 56,4 %. La ORR se define como el porcentaje de pacientes en quienes una terapia provoca una reducción significativa del tumor.
Los eventos adversos informados con mayor frecuencia fueron predominantemente de bajo grado e incluyeron fatiga, náuseas y anemia. Todos los pacientes del estudio recibieron al menos un ciclo de durvalumab con quimioterapia; 48 pacientes (87 %) completaron seis ciclos.
Se observaron diferencias según el subtipo histológico de los tumores MPM. Los pacientes con tumores del subtipo epitelioide tuvieron un ORR más alto que aquellos con tumores no epitelioides (66 % versus 29 %). De manera similar, los pacientes con MPM epitelioide tuvieron una supervivencia general más larga que aquellos con MPM no epitelioide (24,3 meses frente a 9,2 meses), así como una supervivencia libre de progresión significativamente más prolongada (8,2 meses frente a 4,9 meses).
La La publicación de Nature Medicine también presenta análisis en profundidad de las características genómicas e inmunológicas de los tumores que responden.
El análisis genómico de los datos de PrE0505 fue dirigido por Valsamo (Elsa) Anagnostou, MD, Ph.D. y colegas del Johns Hopkins Kimmel Cancer Center y del Bloomberg~Kimmel Institute for Cancer Immunotherapy en Baltimore, MD. Entre las observaciones de los autores:
- Los tumores MPM con alta carga de mutaciones inmunogénicas respondieron favorablemente a la quimioinmunoterapia, especialmente en el grupo epitelioide
- Además de los cambios en la secuencia del material genético de las células cancerosas, los cambios estructurales en todo el genoma y una firma de deficiencia de recombinación homóloga (que indica defectos en los mecanismos de reparación del ADN dañado en las células cancerosas) fueron más pronunciados en los tumores que respondieron
- Pacientes con una línea germinal deletérea Las mutaciones en los genes que predisponen al cáncer, incluidos, entre otros, los genes implicados en la reparación del daño del ADN, tuvieron una supervivencia general y libre de progresión significativamente más larga con quimioinmunoterapia
- Al observar el microambiente tumoral (que comprende células normales y vasos sanguíneos que rodean el tumor, contiene células inmunitarias y puede afectar la forma en que las células cancerosas crecen y se diseminan), los tumores que respondieron a la terapia estaban rodeados por una mayor variedad de una población específica de células inmunitarias. llamadas células T
El mesotelioma pleural es una forma rara y agresiva de cáncer con un mal pronóstico y opciones de tratamiento limitadas. Históricamente, la tasa de supervivencia a cinco años es inferior al 10 %. La mayoría de estos cánceres son causados por la exposición al asbesto y la consiguiente inflamación crónica en la pleura, una capa delgada de tejido que cubre los pulmones y recubre la pared interior de la cavidad torácica.
PrECOG y el investigador principal de EE. UU., el Dr. Forde está colaborando con la Universidad de Sydney a través de su Centro de Ensayos Clínicos NHMRC y TOGA (Grupo de Oncología Torácica de Australasia) en un ensayo internacional de fase 3 llamado DREAM3R (PrE0506,NCT04334759). El estudio DREAM3R se abrió a la inscripción de pacientes a principios de 2021 y actualmente está reclutando pacientes con MPM inoperable en múltiples sitios de estudio en los EE. UU., Australia y Nueva Zelanda para investigar más a fondo la combinación de quimioterapia y durvalumab frente a la quimioterapia sola. Este estudio también incluye una exploración adicional de las características genómicas de la respuesta.
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Nivolumab + ipilimumab: beneficio adicional en el mesotelioma pleural con histología de tumor no epitelioide Más información: Patrick Forde, Durvalumab con platino-pemetrexed para el mesotelioma pleural irresecable: supervivencia, genómica y análisis inmunológicos del ensayo de fase 2 PrE0505, Nature Medicine (2021). DOI: 10.1038/s41591-021-01541-0. www.nature.com/articles/s41591-021-01541-0
Nicholas J. Vogelzang et al, Estudio de fase III de pemetrexed en combinación con cisplatino versus cisplatino solo en pacientes con mesotelioma pleural maligno, Journal of Oncología Clínica (2003). DOI: 10.1200/JCO.2003.11.136 Información de la revista: Nature Medicine , Journal of Clinical Oncology