El virus de Epstein-Barr reconfigura los epigenomas del huésped para impulsar el cáncer de estómago
Modelo esquemático de la infestación del potenciador del virus de Epstein-Barr (EBV) que impulsa la heterocromatina, la reconfiguración epigenómica y transcripcional en cánceres gástricos con EBV positivo. (i) Potenciadores silenciados en la región cerrada de heterocromatina (recuadro azul pálido). (ii) ADN de EBV unido a las regiones cerradas (círculo azul). (iii) Reconexión del estado inactivo al activo donde se abren las regiones cerradas, se activan los potenciadores silenciados y se activan los protooncogenes vecinos. Crédito: Instituto del Genoma de la Facultad de Medicina Duke-NUS de la Universidad de Chiba de Singapur muerte por cáncer a nivel mundial. Investigadores de la Universidad de Chiba en Japón, la Facultad de Medicina Duke-NUS de Singapur y el Instituto del Genoma de Singapur (GIS) de la Agencia para la Ciencia, la Tecnología y la Investigación (A*STAR) han revelado un paradigma novedoso en el cáncer gástrico asociado al EBV, mediante el cual el genoma viral del EBV altera directamente el paisaje epigenético del huésped para promover la activación de protooncogenes (genes involucrados en el crecimiento celular normal que pueden mutar en genes causantes de cáncer) y la tumorigénesis.
El genoma humano es el conjunto completo de información genética humana, y el epigenoma describe las modificaciones del genoma que determinan si los genes se activan o desactivan cuando y donde se necesitan. A diferencia de la información genética, el epigenoma es dinámico y responde a estímulos externos; ciertos estímulos externos pueden causar modificaciones anormales en el ADN que, a su vez, pueden interrumpir la expresión génica normal y contribuir al desarrollo del cáncer.
El grupo de investigación, dirigido por los autores principales y coautores correspondientes, el Dr. Atsushi Kaneda, profesor en la Escuela de Graduados de Medicina de la Universidad de Chiba, y el Dr. Patrick Tan, Profesor del Programa de Biología de Células Madre y Cáncer de la Escuela de Medicina de Duke-NUS y Director Ejecutivo de GIS, realizaron un análisis exhaustivo de las estructuras genómicas tridimensionales en células humanas Estos iban desde líneas celulares de cáncer gástrico, muestras de pacientes, células epiteliales gástricas normales y cáncer gástrico asociado con EBV. En combinación con los análisis de infección por virus, los investigadores encontraron regiones genómicas anormalmente activadas específicas para el cáncer de estómago positivo para EBV. La infección experimental por EBV de células estomacales cultivadas reprodujo el fenómeno de la unión del EBV a estas regiones genómicas inactivas y cerradas y su activación anormal.
«Las células colocan marcas activas en las regiones genómicas necesarias para su comportamiento y las utilizan, y marcas inactivas en las regiones genómicas innecesarias que están herméticamente cerradas y no deben utilizarse», explicó el profesor Kaneda. «Hicimos la sorprendente observación de que se perdían fuertes marcas inactivas en regiones genómicas específicas cuando infectamos las células estomacales con EBV».
Los investigadores descubrieron además que los potenciadores genéticos (fragmentos cortos de ADN que ayudan a alentar a los genes a producir proteínas) «silenciadas» en las regiones cerradas fueron activadas por el virus para regular al alza los genes cercanos relacionados con el cáncer, lo que lleva a la proliferación de células cancerosas. Este modelo de «infestación de potenciadores», como lo llamaron los investigadores, revela un nuevo mecanismo de tumorigénesis que no requiere alteraciones genéticas y, en cambio, funciona mediante la reprogramación del paisaje epigenético de las células humanas para convertir los potenciadores latentes de un estado silenciado a uno activo.
El profesor Patrick Tan, quien también es miembro del Consorcio de Cáncer Gástrico de Singapur, comentó: «En todas las células de cáncer de estómago positivas para EBV y en las muestras de pacientes con cáncer de estómago primario estudiadas, el ADN de EBV se unió en gran medida a las mismas regiones genómicas que también mostró activación anormal. Estas mismas regiones también cambiaron de estados inactivos a estados activos por infección experimental de EBV».
Este mecanismo de «infestación de potenciadores» condujo a la activación de protooncogenes vecinos en células humanas y es probable que contribuya a la oncogénesis asociada al EBV en múltiples tipos de células cancerosas. En particular, los investigadores también encontraron que, incluso después de eliminar los genomas de EBV, las modificaciones epigenéticas que fueron inducidas continuaron persistiendo, lo que sugiere un mecanismo de «golpe y fuga» en el que, una vez que un episoma de EBV altera la topología de la cromatina de las células humanas, estas alteran topologías son estables y persisten incluso después de la eliminación del episoma EBV.
El profesor Kaneda reiteró: «Mientras que del 8 al 10 % del cáncer de estómago está asociado con el EBV, creemos que nuestro modelo de infestación potenciador proporciona un nuevo mecanismo de cáncer que involucran alteraciones epigenómicas e infecciones virales que pueden ser relevantes para una gama más amplia de cánceres y enfermedades asociadas».
El profesor Tan agregó: «Se estima que las infecciones por EBV causan más de 200 000 cánceres por año en todo el mundo, incluidos ciertos cánceres de estómago. Nuestro estudio destaca nuevos objetivos farmacológicos potenciales en las neoplasias malignas positivas para EBV, reveladas por la epigenética y previamente invisibles utilizando estudios de secuenciación genética más convencionales».
Explore más
La primera hoja de ruta de los potenciadores del cáncer de estómago allana el camino para nuevos tratamientos Más información: Okabe, A., Huang, KK, Matsusaka, K. et al. Las interacciones de cromatina entre especies impulsan el cableado transcripcional en el adenocarcinoma gástrico positivo para el virus de Epstein Barr. Genética de la naturaleza (2020). doi.org/10.1038/s41588-020-0665-7 Información de la revista: Nature Genetics
Proporcionado por la Facultad de Medicina de Duke-NUS Cita: El virus de Epstein-Barr se vuelve a conectar hospedar epigenomas para impulsar el cáncer de estómago (27 de julio de 2020) recuperado el 31 de agosto de 2022 de https://medicalxpress.com/news/2020-07-epstein-barr-virus-rewires-host-epigenomes.html Este documento está sujeto a derechos de autor . Aparte de cualquier trato justo con fines de estudio o investigación privados, ninguna parte puede reproducirse sin el permiso por escrito. El contenido se proporciona únicamente con fines informativos.