Las mutaciones genéticas predisponen a las personas a una COVID-19 grave

Crédito: CC0 Public Domain

Las observaciones actuales sugieren que el coronavirus SARS-CoV-2 provoca síntomas graves principalmente en pacientes de edad avanzada con enfermedades crónicas. Sin embargo, cuando dos pares de hermanos jóvenes previamente sanos de dos familias requirieron ventilación mecánica en la unidad de cuidados intensivos en rápida sucesión, los médicos e investigadores del Centro Médico de la Universidad de Radboud se inclinaron a considerar que los factores genéticos tenían un papel clave en comprometer su sistema inmunológico. Su investigación identificó el gen TLR7 como un actor esencial en la respuesta inmune contra el SARS-CoV-2. Un hallazgo con consecuencias potencialmente importantes para la comprensión y posiblemente el tratamiento de COVID-19.

Durante la ola de pacientes con COVID-19 que inundó los hospitales holandeses en la primera mitad de 2020, dos hermanos jóvenes se enfermaron gravemente con el virus SARS-CoV-2 y tuvieron que recibir ventilación mecánica en la UCI. Uno de ellos murió por las consecuencias de la infección, el otro se recuperó. El curso severo de la enfermedad en hermanos jóvenes por lo demás sanos fue una ocurrencia relativamente rara, especialmente porque el virus afecta principalmente a los ancianos. Esta observación despertó la curiosidad de un atento médico del departamento de genética clínica del MUMC+. Se puso en contacto con sus colegas en Nijmegen, quienes luego investigaron por qué estos dos hermanos jóvenes estaban tan severamente afectados.

Factores genéticos

«En tal caso, inmediatamente te preguntas si los factores genéticos podrían jugar un papel importante», dice el genetista Alexander Hoischen. “Enfermarse de una infección siempre es una interacción entre, en este caso, el virus y el sistema inmunológico humano. Puede ser una mera coincidencia que dos hermanos de la misma familia se enfermen tan gravemente. Pero también es posible que un error congénito del sistema inmunológico. ha jugado un papel importante. Investigamos esta posibilidad, junto con nuestro equipo multidisciplinario en Radboudumc».

Un cromosoma X

Todos los genes (llamados colectivamente el exoma) de ambos hermanos fueron secuenciados, después de lo cual los investigadores revisaron los datos en busca de una posible causa compartida. Cas van der Made, Ph.D. estudiante y residente del departamento de Medicina Interna: «Observamos principalmente genes que desempeñan un papel en el sistema inmunitario. Sabemos que varios de estos genes están ubicados en el cromosoma X, y con dos pares hermanos genes del cromosoma X afectados eran los más sospechosos. Las mujeres portan dos cromosomas X, mientras que los hombres poseen un cromosoma Y aparte del X. Por lo tanto, los hombres tienen solo una copia de los genes del cromosoma X. En caso de que los hombres tengan un defecto en dicho gen, hay ningún segundo gen que pueda asumir esa función, como en las mujeres».

Identificación del gen

Esa búsqueda reveló rápidamente mutaciones en el gen que codifica el receptor tipo Toll 7, TLR7 para corto. Existen múltiples genes TLR, que pertenecen a una familia de receptores con un papel importante en el reconocimiento de patógenos (como bacterias y virus) y la activación del sistema inmunitario. Hoischen: «Faltan algunas letras en el código genético del gen TLR7. Como resultado, el código no se puede leer correctamente y casi no se produce proteína TLR7. Hasta ahora, la función TLR7 nunca se ha asociado con un error innato de la inmunidad. Pero inesperadamente ahora tenemos una indicación de que TLR7 es esencial para la protección contra este coronavirus. Por lo tanto, parece que el virus puede replicarse sin ser perturbado porque el sistema inmunitario no recibe un mensaje de que el virus ha invadido. Porque TLR7, que debe identificar al intruso y activar posteriormente la defensa, apenas está presente. Esa podría ser la razón de la gravedad de la enfermedad en estos hermanos».

Confirmación adicional

Luego, de manera bastante inesperada, los médicos e investigadores en Radboudumc se encuentran con otro par de hermanos que se han enfermado gravemente con COVID-19. Una vez más, ambos tienen menos de 35 años. Ambos también estaban en la UCI para ventilación mecánica. «Entonces la cuestión del papel de la genética se volvió aún más obvia». dice Hoischen. «También investigamos el código genético de estos dos hermanos, nuevamente a través del método del ‘exoma clínico rápido’. Esta vez no vimos ninguna eliminación, ni pérdida de letras, sino un solo error de ortografía de una letra de ADN del gen TRL7. El efecto sobre el gen es el mismo, sin embargo, porque estos hermanos tampoco producen suficiente proteína TLR7 funcional.De repente tuvimos cuatro jóvenes con un defecto en el mismo gen, todos los cuales habían caído gravemente enfermos del SARS-CoV- 2.»

Papel esencial en la defensa

Van der Made y sus colegas han investigado las consecuencias del funcionamiento inadecuado del receptor TLR7. «Una vez activado, TLR7 desencadena la producción de los llamados interferones, proteínas de señalización que son esenciales en la defensa contra las infecciones por virus», dice van der Made. «Esta respuesta inmunitaria es quizás aún más importante en la lucha contra el virus SARS-CoV-2, porque sabemos por la literatura que el virus tiene trucos para reducir la producción de interferones por parte de las células inmunitarias. Cuando imitamos una infección con el coronavirus, vemos que las células inmunitarias de los pacientes sin el TLR7 que funciona correctamente apenas responden, y que se producen cantidades mínimas de interferones. Estas pruebas dejan claro que el virus parece tener rienda suelta en las personas sin el TLR7 que funciona correctamente porque [el virus ] no es reconocido por el sistema inmunológico.”

Consecuencias

“Debido a la grave enfermedad de cuatro hermanos de dos familias, tan grave que le costó la vida a uno de los jóvenes , hemos descubierto esta condición», dice Hoischen. “Parece ser una anomalía muy específica, una inmunodeficiencia, que está relacionada principalmente con este coronavirus. Ninguno de los cuatro hombres ha sufrido previamente enfermedades relacionadas con el sistema inmunitario. Es la primera vez que podemos conectar un fenómeno clínico tan fuertemente con TLR7″.

«Este descubrimiento no solo nos brinda más información sobre el funcionamiento fundamental del sistema inmunológico, sino que también puede tener consecuencias importantes para el tratamiento de pacientes con COVID-19 gravemente enfermos», dice Frank. van de Veerdonk, inmunólogo e infectólogo. «La sustancia interferón se puede administrar como terapia. Actualmente se está investigando si la administración de interferón en COVID-19 puede ayudar».

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El estudio COVID-19 analiza la genética de personas sanas que desarrollan una enfermedad grave Más información: Caspar I. van der Made et al, Presence of Genetic Variants Among Young Men With COVID-19 grave, JAMA (2020). DOI: 10.1001/jama.2020.13719 Información de la revista: Journal of the American Medical Association

Proporcionado por la Universidad de Radboud Cita: Las mutaciones genéticas predisponen a las personas a una COVID-19 grave ( 2020, 24 de julio) recuperado el 31 de agosto de 2022 de https://medicalxpress.com/news/2020-07-genetic-mutations-predispose-individuals-severe.html Este documento está sujeto a derechos de autor. Aparte de cualquier trato justo con fines de estudio o investigación privados, ninguna parte puede reproducirse sin el permiso por escrito. El contenido se proporciona únicamente con fines informativos.