Estudio identifica interacciones celulares esenciales para el ataque inmunitario contra tumores de ovario
Micrografía de aumento intermedio de un tumor de ovario mucinoso de bajo potencial maligno (LMP). Tinción H&E. La micrografía muestra: epitelio mucinoso simple (derecha) y epitelio mucinoso pseudoestratificado (izquierda – diagnóstico de un tumor LMP). En la parte superior de la imagen se ve el epitelio en una arquitectura similar a una fronda. Crédito: Nephron/Wikipedia. CC BY-SA 3.0
Un estudio de Ludwig Cancer Research ha descubierto una interacción celular que es esencial para la capacidad de los linfocitos T citotóxicos del sistema inmunitario para destruir los tumores de ovario y ha demostrado que su participación podría ayudar a determinar la eficacia de la inmunoterapia de bloqueo de puntos de control en una variedad de cánceres.
El estudio, dirigido por el director de Ludwig Lausanne, George Coukos, y publicado en la edición actual de Cancer Cell, describe cómo los linfocitos T infiltrantes (TIL) que son más capaces de destruir las células cancerosas residen en los islotes dentro de los tumores de ovario. Estos islotes también albergan células inmunitarias conocidas como células presentadoras de antígenos (APC). Coukos y su equipo muestran en cultivos celulares y experimentos con ratones que las APC, que ayudan a dirigir los TIL a las células cancerosas y respaldan su actividad, estimulan una proteína conocida como CD28 en los TIL para impulsar y mantener su funcionalidad. Cuando se trata con anticuerpos de bloqueo de puntos de control anti-PD-1 que desactivan los frenos impuestos a la función TIL, es esta interacción la que «autoriza» a los TIL para destruir las células tumorales.
«Saber qué necesitan los TIL para sostener un ataque inmunitario contra los tumores y lo que los lleva a ese estado abre una ventana para nuevos enfoques terapéuticos para el cáncer de ovario, así como para otros tipos de cáncer que han resistido durante mucho tiempo la inmunoterapia», dijo Coukos.
Un estudio dirigido por Coukos en 2003 informó por primera vez que los cánceres de ovario infiltrados con la mayoría de los TIL están asociados con los tiempos de supervivencia más largos para los pacientes. Sin embargo, el cáncer, como la mayoría de los demás, también ha demostrado ser relativamente resistente a la inmunoterapia de bloqueo del punto de control anti-PD-1.
Al explorar este fenómeno, Coukos y su equipo perfilaron los TIL a partir de muestras de cáncer de ovario seroso de alto grado (HGSOC), la forma más común y agresiva de la enfermedad. Descubrieron que los TIL antitumorales más efectivos estaban en los islotes dentro de los tumores, no en su periferia. Los TIL en estos tumores, muestran, existen en un espectro de estados, desde activado y preparado para el ataque hasta varios grados de agotamiento hasta agotamiento terminal, un estado de ineficacia permanente.
La microscopía y el análisis molecular revelaron que los TIL son mejores capaces de atacar tumores participan en una asociación bidireccional dentro de los islotes que involucran antígenos cancerosos con sus receptores especializados, por un lado, y APC como células dendríticas y macrófagos por el otro.
«Nuestros hallazgos explican por qué la presencia de TIL, especialmente dentro de los islotes tumorales, se ha asociado durante mucho tiempo con mejores pronósticos para las pacientes con cáncer de ovario», dijo Coukos. «Además, muestran que la coestimulación CD28 de las células T por parte de las APC no es un asunto exclusivo de los ganglios linfáticos, sino que también ocurre en el corazón del tumor, dentro de los islotes del tumor, donde las células T se involucran con las células tumorales para su destrucción. Creemos que esta interacción es clave para mantener un ataque inmunitario exitoso y muestra por primera vez en tumores humanos que las células T exitosas no están solas, sino que están respaldadas por nichos mieloides».
Los investigadores descubrieron además que el los TIL más capaces también expresan la molécula PD-1, lo que impone un freno a su actividad dirigida al tumor. Ese freno es desconectado por el bloqueo del puesto de control anti-PD-1. Pero la ferocidad y la durabilidad del ataque TIL después de dicho tratamiento dependen en gran medida de su asociación con las APC.
Los estudios revelaron que las APC activan las TIL en estos islotes al involucrar a CD28. De hecho, la capacidad del bloqueo de PD-1 para activar los TIL parece depender de su coestimulación concurrente a través de CD28.
Estos hallazgos podrían tener relevancia más allá del cáncer de ovario. Los investigadores identifican una firma de expresión génica asociada con la activación efectiva de TIL en tumores de ovario y muestran que también está asociada con cánceres que se sabe que responden mejor a la inmunoterapia anti-PD-1, como el melanoma y el cáncer de pulmón de células no pequeñas. Por el contrario, la firma es menos común en los tumores que no responden a esta terapia, como los del cáncer de colon. Además, una firma genética separada que refleja la activación de APC en los tumores se asocia con respuestas positivas al bloqueo de puntos de control en una variedad de tipos de tumores.
Coukos y sus colegas también encontraron que la inmunoterapia anti-CTLA-4, que se dirige a un freno separado en las células T, mejora la inmunoterapia anti-PD1 al permitir la estimulación de CD28 en los TIL. Llevando este hallazgo un paso más allá, demostraron que agregar un estimulador de APC, conocido como CD40L, en combinación con el bloqueo anti-PD-1 y anti-CTLA-4 restauró la actividad antitumoral de los TIL que no responden en cultivos celulares.
Al probar este enfoque en estudios en ratones a los que se les implantaron tumores de ovario, los investigadores demostraron que una combinación de las tres terapias resultó en un control tumoral mucho mejor en el modelo de ratón que la terapia simple o doble.
Dado que las terapias examinadas en este estudio ya están en uso generalizado o en desarrollo clínico, los hallazgos de este estudio podrían estar sujetos a evaluación clínica con relativa rapidez.
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Un estudio de investigación encuentra la manera de revivir potentes células inmunitarias para la terapia contra el cáncer Información de la revista: Cancer Cell
Proporcionado por Ludwig Cancer Research Cita : El estudio identifica las interacciones celulares esenciales para el ataque inmunitario a los tumores de ovario (6 de noviembre de 2021) consultado el 29 de agosto de 2022 en https://medicalxpress.com/news/2021-11-cell-interactions-essential-immune-ovarian.html documento está sujeto a derechos de autor. Aparte de cualquier trato justo con fines de estudio o investigación privados, ninguna parte puede reproducirse sin el permiso por escrito. El contenido se proporciona únicamente con fines informativos.