Los mecanismos de control de genes juegan un papel clave en la progresión del cáncer
Investigadores del MIT han analizado cómo cambian las modificaciones epigenómicas a medida que evolucionan los tumores. Esta imagen muestra un pulmón con tumores que los investigadores recolectaron con inmunohistoquímica multiplexada. Crédito: Isabella Del Priore y Lindsay LaFave
A medida que evolucionan las células cancerosas, muchos de sus genes se vuelven hiperactivos mientras que otros se desactivan. Estos cambios genéticos pueden ayudar a que los tumores crezcan sin control y se vuelvan más agresivos, se adapten a las condiciones cambiantes y, finalmente, hagan que el tumor haga metástasis y se disemine a otras partes del cuerpo.
Investigadores del MIT y de la Universidad de Harvard ahora han trazado una capa adicional de control que guía este conjunto evolutivo de cambios estructurales a la «cromatina», la mezcla de proteínas, ADN y ARN que forma los cromosomas de las células. En un estudio de tumores de pulmón de ratón, los investigadores identificaron 11 estados de cromatina, también llamados estados epigenómicos, que las células cancerosas pueden atravesar a medida que se vuelven más agresivas.
«Este trabajo proporciona uno de los primeros ejemplos del uso datos epigenómicos de una sola célula para caracterizar exhaustivamente los genes que regulan la evolución tumoral en el cáncer», dice Lindsay LaFave, investigadora postdoctoral del MIT y autora principal del estudio.
Además, los investigadores demostraron que una molécula clave que que se encuentra en los estados de células tumorales más agresivos también está relacionado con formas más avanzadas de cáncer de pulmón en humanos, y podría usarse como un biomarcador para predecir los resultados de los pacientes.
Tyler Jacks, director del Instituto Koch de Integración del MIT Cancer Research y Jason Buenrostro, profesor asistente de células madre y biología regenerativa en la Universidad de Harvard, son los autores principales del estudio, que aparece hoy en Cancer Cell.
Control epigenómico
Mientras que el genoma de una célula contiene todos sus material genético, el epigenoma juega un papel fundamental en la determinación de cuál de estos genes se expresará. El genoma de cada célula tiene modificaciones epigenómicas, proteínas y compuestos químicos que se adhieren al ADN pero no alteran su secuencia. Estas modificaciones, que varían según el tipo de célula, influyen en la accesibilidad de los genes y ayudan a que una célula pulmonar sea diferente de una neurona, por ejemplo.
También se cree que los cambios epigenómicos influyen en la progresión del cáncer. En este estudio, el equipo de MIT/Harvard se dispuso a analizar los cambios epigenómicos que se producen a medida que se desarrollan tumores de pulmón en ratones. Estudiaron un modelo de ratón de adenocarcinoma de pulmón, que resulta de dos mutaciones genéticas específicas y recapitula de cerca el desarrollo de tumores de pulmón humano.
Usando una nueva tecnología para el análisis del epigenoma de una sola célula que Buenrostro había desarrollado previamente, el Los investigadores analizaron los cambios epigenómicos que ocurren a medida que las células tumorales evolucionan desde etapas tempranas hasta etapas posteriores más agresivas. También examinaron las células tumorales que habían hecho metástasis más allá de los pulmones.
Este análisis reveló 11 estados de cromatina diferentes, según las ubicaciones de las alteraciones epigenómicas y la densidad de la cromatina. Dentro de un solo tumor, podría haber células de los 11 estados, lo que sugiere que las células cancerosas pueden seguir diferentes caminos evolutivos.
Para cada estado, los investigadores también identificaron los cambios correspondientes en donde los reguladores de genes llamados factores de transcripción unirse a los cromosomas. Cuando los factores de transcripción se unen a la región promotora de un gen, inician la copia de ese gen en el ARN mensajero, controlando esencialmente qué genes están activos. Las modificaciones de la cromatina pueden hacer que los promotores de genes sean más o menos accesibles a los factores de transcripción.
«Si la cromatina está abierta, un factor de transcripción puede unirse y activar un programa genético específico», dice LaFave. «Estábamos tratando de comprender esas redes de factores de transcripción y luego cuáles eran sus objetivos aguas abajo».
A medida que cambiaba la estructura de la cromatina de las células tumorales, los factores de transcripción tendían a apuntar a los genes que ayudarían a las células a perder su identidad original como células pulmonares y se vuelven menos diferenciadas. Eventualmente, muchas de las células también adquirieron la capacidad de abandonar sus ubicaciones originales y sembrar nuevos tumores.
Gran parte de este proceso fue controlado por un factor de transcripción llamado RUNX2. En células cancerosas más agresivas, RUNX2 promueve la transcripción de genes para proteínas secretadas por las células. Estas proteínas ayudan a remodelar el entorno que rodea al tumor para facilitar el escape de las células cancerosas.
Los investigadores también descubrieron que estas agresivas células tumorales premetastásicas eran muy similares a las células tumorales que ya habían hecho metástasis.
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«Eso sugiere que cuando estas células estaban en el tumor primario, en realidad cambiaron su estado de cromatina para parecerse a una célula metastásica antes de migrar al medio ambiente», dice LaFave. «Creemos que experimentan un cambio epigenético en el tumor primario que les permite volverse migratorios y luego sembrar en una ubicación distal como los ganglios linfáticos o el hígado».
Un nuevo biomarcador
Los investigadores también compararon los estados de cromatina que identificaron en células tumorales de ratón con los estados de cromatina observados en tumores de pulmón humano. Descubrieron que RUNX2 también estaba elevado en tumores humanos más agresivos, lo que sugiere que podría servir como biomarcador para predecir los resultados de los pacientes.
«El estado positivo de RUNX fue muy predictivo de supervivencia deficiente en pacientes humanos con cáncer de pulmón «, dice LaFave. «También hemos demostrado lo contrario, donde tenemos firmas de estados tempranos y predicen un mejor pronóstico para los pacientes. Esto sugiere que se pueden usar estas redes reguladoras de genes unicelulares como módulos predictivos en los pacientes».
RUNX también podría ser un objetivo potencial para fármacos, aunque tradicionalmente ha sido difícil diseñar fármacos que se dirijan a factores de transcripción porque generalmente carecen de estructuras bien definidas que puedan actuar como sitios de acoplamiento de fármacos. Los investigadores también están buscando otros objetivos potenciales entre los cambios epigenómicos que identificaron en estados de células tumorales más agresivos. Estos objetivos podrían incluir proteínas conocidas como reguladores de la cromatina, que son responsables de controlar las modificaciones químicas de la cromatina.
«Los reguladores de la cromatina son más fáciles de atacar porque tienden a ser enzimas», dice LaFave. «Estamos utilizando este marco para tratar de comprender cuáles son los objetivos importantes que impulsan estas transiciones de estado y luego cuáles son terapéuticamente abordables».
Explore más
Por qué el adenocarcinoma ductal pancreático es tan letal Más información: Lindsay M. LaFave et al. Las transiciones del estado epigenómico caracterizan la progresión tumoral en el adenocarcinoma de pulmón de ratón, Cancer Cell (2020). DOI: 10.1016/j.ccell.2020.06.006 Información de la revista: Cancer Cell
Proporcionado por el Instituto Tecnológico de Massachusetts
Esta historia se vuelve a publicar por cortesía de MIT News (web.mit.edu) /newsoffice/), un sitio popular que cubre noticias sobre investigación, innovación y enseñanza del MIT.
Cita: Los mecanismos de control de genes juegan un papel clave en la progresión del cáncer (23 de julio de 2020) recuperado el 31 de agosto de 2022 de https://medicalxpress.com/news/2020-07-gene- control-mechanisms-key-role-cancer.html Este documento está sujeto a derechos de autor. Aparte de cualquier trato justo con fines de estudio o investigación privados, ninguna parte puede reproducirse sin el permiso por escrito. El contenido se proporciona únicamente con fines informativos.