El gen de la grasa juega un papel clave en la resistencia a la insulina
La ilustración muestra la identificación de KBTBD2 como un gen clave en el mantenimiento de la sensibilidad a la insulina en todo el cuerpo a través de su papel en la grasa. La pérdida de KBTBD2 conduce a la acumulación de la proteína p85? que bloquea la señalización de la insulina en la grasa y la resistencia secundaria a la insulina en otros tejidos como el hígado y el músculo. Crédito: UT Southwestern Medical Center
La eliminación de un gen clave en ratones solo en su grasa hizo que los tejidos de estos animales fueran resistentes a la insulina, además de otros efectos, según muestra un nuevo estudio realizado por investigadores de UT Southwestern. Los hallazgos, publicados en una edición reciente de PNAS, podrían arrojar luz sobre la diabetes tipo 2 y otros trastornos de resistencia a la insulina, que siguen sin comprenderse bien a pesar de décadas de estudio.
En 2016, el inmunólogo y genetista de la UTSW Bruce Beutler, MD, Zhao Zhang Ph.D., y sus colegas informaron sobre un nuevo ratón mutante al que llamaron teeny, que resultó de la inactivación de un gen conocido como KBTBD2 que se expresa ampliamente en todo el cuerpo en ratones y humanos. Además del pequeño tamaño de estos animales, aproximadamente la mitad del de los ratones normales «de tipo salvaje», los científicos notaron rápidamente que los ratones pequeños producen mucha orina, a menudo un signo de diabetes.
Beutler es profesor regente y director de el Centro para la Genética de la Defensa del Huésped. Zhang es profesor asistente de medicina interna y también tiene una cita en el centro.
Efectivamente, las pruebas mostraron que estos animales tenían niveles extremadamente altos de azúcar en la sangre, resistencia severa a la insulina y niveles altos de insulina que alcanzaban un máximo de 8 semanas de edad y luego disminuyó gradualmente. También tenían cantidades anormalmente bajas de grasa corporal pero tenían hígado graso. El trasplante de ratones pequeños con tejido graso de ratones normales resolvió en gran medida estos problemas, una señal de que KBTBD2 en el tejido graso en particular es clave para cada uno de ellos. Sin embargo, dicen Beutler y Zhang, no estaba claro si estos problemas también tenían su origen en la actividad de KBTBD2 en otros tejidos que responden a la insulina, como el músculo y el hígado.
Para responder a esta pregunta, los investigadores crearon diferentes ratones mutantes en el que KBTBD2 se inactivó selectivamente en la grasa, el músculo o el hígado de los animales. Aunque cada uno de estos roedores creció a un tamaño normal, lo que sugiere que este gen actúa a través de otras vías para regular el crecimiento corporal, solo aquellos con KBTBD2 inactivado en las células grasas tenían algunas otras características distintivas de los pequeños. Estos animales tenían una resistencia a la insulina extremadamente alta, aunque solo niveles moderadamente altos de azúcar en la sangre. Aunque sus niveles de insulina en la sangre también eran altos, no disminuyeron después de las 8 semanas de edad como en los ratones pequeños.
Además de tener una grasa corporal anormalmente baja como sus contrapartes pequeños, a esos animales les faltaba KBTBD2 en solo sus células grasas también tenían hígado graso, lo que sugiere una comunicación entre la grasa y el tejido hepático.
Juntos, dicen Beutler y Zhang, los hallazgos confirman que KBTBD2 juega un papel clave en la regulación de la sensibilidad a la insulina y una variedad de otras actividades a través de su papel en la grasa. Sin embargo, también plantean preguntas importantes sobre lo que hace este gen en otras partes del cuerpo. KBTBD2 produce una proteína que corta otra proteína conocida como p85a, parte de un complejo proteico más grande que estimula a las células sensibles a la insulina a producir transportadores de azúcar en sus superficies. Aunque claramente realiza este trabajo cuando se produce en las células grasas, no parece hacerlo en otras partes del cuerpo, aunque se expresa ampliamente en otros tipos de células. Tampoco está claro qué papel juega KBTBD2 en mantener a los ratones pequeños tan pequeños. Los investigadores planean explorar estas preguntas en estudios futuros.
También planean investigar los mecanismos detrás de por qué estos animales tienen una resistencia a la insulina tan extrema, lo que podría tener implicaciones para la diabetes tipo 2 en humanos, una enfermedad marcada por esta característica.
«Aunque sabemos que la resistencia a la insulina rara vez es causada por mutaciones en el receptor de insulina o genes responsables de hacer que otras proteínas participen en la captación de glucosa, la mayor parte no se entiende», dice Beutler, premio Nobel. «Comprender mejor la función de KBTBD2 podría abrir una ventana completamente nueva sobre cómo se regula la sensibilidad a la insulina».
Beutler, quien desarrolló una tecnología para identificar instantáneamente las mutaciones inducidas de la línea germinal que causan fenotipos en ratones, recibió el Premio Nobel de Fisiología o Medicina en 2011 por su descubrimiento de una importante familia de receptores que permiten a los mamíferos detectar infecciones cuando ocurren, desencadenando una poderosa respuesta inflamatoria. Ocupa la Cátedra Raymond and Ellen Willie Distinguished en Investigación del Cáncer, en honor a Laverne y Raymond Willie, Sr.
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Los investigadores descubren un proceso que puede explicar cómo se desarrolla la diabetes tipo 2 Más información: Zhao Zhang et al. La interrupción específica de tejido de Kbtbd2 descubre las características intrínsecas y extrínsecas de los adipocitos del síndrome de la lipodistrofia adolescente, Actas de la Academia Nacional de Ciencias (2020). DOI: 10.1073/pnas.2000118117 Información de la revista: Procedimientos de la Academia Nacional de Ciencias
Proporcionado por UT Southwestern Medical Center Cita: El gen de la grasa juega un papel clave en resistencia a la insulina (2020, 23 de julio) consultado el 31 de agosto de 2022 de https://medicalxpress.com/news/2020-07-gene-fat-key-role-insulin.html Este documento está sujeto a derechos de autor. Aparte de cualquier trato justo con fines de estudio o investigación privados, ninguna parte puede reproducirse sin el permiso por escrito. El contenido se proporciona únicamente con fines informativos.