Descubierta doble función para molécula involucrada en enfermedad ocular autoinmune
Después de la activación a través de su receptor de células T, las células Th17 producen IL-17A, que se une a su propio receptor en la célula Th17. Esto activa la vía NFB. NFB impulsa la producción de IL-24, que a su vez suprime el programa de citoquinas Th17 a través de SOCS1 y 3. Crédito: Rachel Caspi, Ph.D. (NEI)
La molécula inflamatoria interleucina-17A (IL-17A) activa las células inmunitarias que a su vez reducen la actividad proinflamatoria de la IL-17A, según un estudio realizado por investigadores del National Eye Institute (NEI). En modelos de enfermedades autoinmunes del ojo y el cerebro, el bloqueo de IL-17A aumentó la presencia de otras moléculas inflamatorias producidas por las células Th17, células inmunes que producen IL-17A y están involucradas en la neuroinflamación. El hallazgo podría explicar por qué los tratamientos dirigidos a la IL-17 para afecciones como la uveítis autoinmune de la enfermedad ocular y la esclerosis múltiple (EM) han fallado. Un informe sobre los hallazgos fue publicado en Immunity. NEI es parte de los Institutos Nacionales de Salud.
En la uveítis autoinmune, las células inmunitarias se activan de manera anormal y comienzan a destruir las células sanas, incluidos los fotorreceptores y las neuronas sensibles a la luz. Una célula inmunitaria clave involucrada en esta respuesta es el linfocito Th17, que produce varias moléculas proinflamatorias conocidas como citocinas. Un sello distintivo de las células Th17 es la capacidad de producir IL-17A, que atrae a las células inmunitarias llamadas neutrófilos que pueden dañar el tejido. Sin embargo, múltiples ensayos clínicos de fármacos que bloquean la IL-17A no han logrado ayudar a las personas con uveítis autoinmune o esclerosis múltiple.
«La IL-17 es la molécula inmunitaria inflamatoria prototípica a la que se culpa de la autoinmunidad en la neurorretina y el cerebro, pero ha habido cierta controversia sobre el papel que desempeña», dijo Rachel Caspi, Ph.D., jefa del Laboratorio de Inmunología del NEI y autora principal del estudio. «En nuestro modelo de uveítis autoinmune, notamos que sin IL-17, la cantidad de tejido dañado se mantuvo inesperadamente igual y teníamos niveles más altos de otras moléculas inflamatorias».
Caspi y sus colegas usaron modelos de ratón para investigar cómo funciona la IL-17A en el curso de la enfermedad. Los investigadores pudieron eliminar selectivamente la IL-17A de las células Th17 y examinar el comportamiento de las células en modelos tanto de uveítis como de EM. Curiosamente, encontraron que estas células producen más IL-17F, GM-CSF y posiblemente otras moléculas inflamatorias. Los investigadores concluyeron que estas citoquinas inflamatorias adicionales compensan la pérdida de IL-17A en la conducción de la inflamación.
«Nos preguntamos cómo podría funcionar esto», dijo Caspi. «Los científicos son como niños pequeños, cuando obtienen una respuesta a una pregunta, inmediatamente pasa al siguiente nivel de ‘¿por qué?’ Así que comenzamos a buscar los mecanismos más profundos que hacen que todo funcione».
Por lo general, la señal de IL-17A es captada por otras células, incluidas las células del tejido retiniano y los neutrófilos que transportan el receptor de IL-17. Este receptor es una proteína de la superficie celular que encaja con la IL-17A como un candado y una llave. Pero en este caso, los investigadores encontraron copias del receptor IL-17 en la superficie de las células Th17 que produjeron la IL-17A en primer lugar.
«El proceso de las células que unen una señal que tienen Se sabe que la llamada señalización autocrina ocurre en otros tipos de células ocasionalmente. Pero no se había visto antes en las células Th17», dijo Caspi.
Caspi y sus colegas descubrieron que cuando la IL-17A se une a su receptor en las células Th17, esto desencadena una cascada de señalización que aumenta la producción de las células de una molécula antiinflamatoria, la interleucina-24 (IL-24), que previamente no se sabía que fuera producida por las células Th17. La IL-24, a su vez, suprime el resto del programa inflamatorio de las células Th17, lo que reduce la producción de citoquinas como IL-17F, GM-CSF y posiblemente IL-22. Por lo tanto, sin IL-17A, este bucle autocrino no ocurre, lo que hace que las células Th17 produzcan en exceso las otras citocinas inflamatorias y, por lo tanto, aumenten la inflamación.
La IL-17A se ha asociado con varios tipos de uveítis, una enfermedad que causa hasta el 15 % de los casos de ceguera en los EE. UU. La uveítis generalmente se trata con esteroides, que pueden tener efectos secundarios graves.
«Hay algunas enfermedades, como la psoriasis, en las que la anti-IL-17A la terapia ha sido espectacularmente exitosa. Esperábamos que esto también se aplicaría a la uveítis, pero resultó que no fue así», dijo Caspi. «Este estudio podría explicar por qué los ensayos clínicos dirigidos a la IL-17A para tratar la uveítis no tuvieron éxito, y sugiere que un enfoque combinado que involucre tanto a la IL-17A como a la IL-24 puede ser más efectivo para tratar los trastornos autoinmunes del sistema nervioso».
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Los investigadores identifican los factores responsables de la naturaleza crónica de la enfermedad autoinmune Más información: Wai Po Chong et al, The Cytokine IL-17A Limits Th17 Pathogenicity via a Negative Feedback Loop Driven by Inducción autocrina de IL-24, Inmunidad (2020). DOI: 10.1016/j.immuni.2020.06.022 Información de la revista: Immunity
Proporcionado por el Instituto Nacional del Ojo Cita: Se descubre un papel dual para una molécula involucrada en la enfermedad ocular autoinmune (2020, 23 de julio) recuperado el 31 de agosto de 2022 de https://medicalxpress.com/news/2020-07-dual-role-molecule-involved-autoimmune.html Este documento está sujeto a derechos de autor. Aparte de cualquier trato justo con fines de estudio o investigación privados, ninguna parte puede reproducirse sin el permiso por escrito. El contenido se proporciona únicamente con fines informativos.