Algunos ingredientes de medicamentos ‘inertes’ pueden ser biológicamente activos
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Algunos ingredientes supuestamente inertes en medicamentos comunes, como tintes y conservantes, pueden ser biológicamente activos y podrían provocar efectos secundarios inesperados, según un nuevo estudio preliminar por investigadores de la Facultad de Farmacia de UC San Francisco y los Institutos Novartis para la Investigación Biomédica (NIBR).
La mayoría de los medicamentos incluyen solo una cantidad relativamente pequeña de su ingrediente farmacéutico activo por masa (por ejemplo, el paracetamol en Tylenol y otros medicamentos). El resto de cualquier pastilla, líquido o inyectable puede estar compuesto por ingredientes que incluyen conservantes, colorantes, antimicrobianos y otros compuestos conocidos como excipientes. Estos ingredientes juegan un papel fundamental para garantizar que el ingrediente activo de un medicamento se administre de manera segura y efectiva, además de otorgar cualidades importantes como la estabilidad en el estante y la capacidad de distinguir rápidamente las píldoras por color.
En general, se acepta que los excipientes son biológicamente inactivos en base a su larga historia de uso, o porque no producen ninguna toxicidad obvia en estudios con animales. Pero pocos estudios han buscado efectos más sutiles de la exposición a largo plazo a estos compuestos o cómo podrían interactuar en personas que toman múltiples medicamentos diferentes que incluyen estos ingredientes.
Investigadores Brian Shoichet, Ph.D., del Departamento de Química Farmacéutica de la UCSF y Laszlo Urban, Ph.D., Director Global de Perfiles de Seguridad Preclínica en NIBR, comenzaron a preguntarse si todas estas sustancias eran realmente inertes y unieron fuerzas para investigarlas. Comenzaron el trabajo en 2017 con una base de datos que documentaba los excipientes puros más fácilmente accesibles, que el grupo de la UCSF había compilado en un navegador de excipientes fácil de usar, basándose en una base de datos de ingredientes inactivos (IID) de la FDA más especializada, con el apoyo de la UCSF-Stanford Center of Excellence in Regulatory Science and Innovation (CERSI), financiado por la FDA.
Como se informó en su nuevo estudio, publicado el 23 de julio de 2020 en línea en Science, los investigadores ahora han examinado sistemáticamente 3296 excipientes contenidos en la base de datos de ingredientes inactivos e identificó 38 moléculas excipientes que interactúan con 134 enzimas y receptores humanos importantes.
El equipo de investigación enfatiza que su estudio, que no buscó efectos reales en pacientes humanos, solo está destinado para marcar moléculas con el potencial de presentar efectos negativos para la salud, y los ejemplos que enumeran deberán estudiarse más a fondo para comprender cómo podrían contribuir a los efectos secundarios de los medicamentos en los que se encuentran .
«Estos datos ilustran que, si bien muchas moléculas de excipientes son de hecho inertes, un buen número puede tener efectos previamente no apreciados sobre las proteínas humanas que se sabe que desempeñan un papel importante en la salud y la enfermedad», dijo Shoichet. «Demostramos un enfoque mediante el cual los fabricantes de medicamentos podrían evaluar en el futuro los excipientes utilizados en sus formulaciones y reemplazar los compuestos biológicamente activos con moléculas equivalentes que son verdaderamente inactivas».
El equipo utilizó un par de enfoques diferentes. . En la UCSF, el equipo de Shoichet examinó computacionalmente moléculas excipientes que se asemejan físicamente a los socios de unión biológicos conocidos de 3117 proteínas humanas diferentes en la base de datos pública ChEMBL. Luego, el equipo redujo computacionalmente 2 millones de posibles interacciones de estos excipientes y proteínas diana humanas a 20 000 interacciones químicamente plausibles. Con base en la inspección visual, los investigadores identificaron un subconjunto de 69 excipientes con la mayor probabilidad de interactuar con proteínas diana humanas y probaron estas interacciones experimentalmente en placas de laboratorio, en colaboración con los grupos de Bryan Roth, Ph.D., profesor de farmacología. en la Universidad de Carolina del Norte, Chapel Hill, y Kathy Giacomini, Ph.D., profesora de bioingeniería en la UCSF y codirectora del centro CERSI de la UCSF-Stanford.
Estos experimentos identificaron 25 interacciones que involucran 19 moléculas de excipientes y 12 proteínas humanas farmacológicamente importantes.
En un conjunto complementario de experimentos en NIBR, los investigadores seleccionaron 73 excipientes de uso común contra un panel de proteínas humanas involucradas en la toxicidad inducida por fármacos y regularmente se utiliza para probar la seguridad de los candidatos a fármacos. Identificaron 109 interacciones adicionales entre 32 excipientes y estos objetivos de seguridad humana.
«Nuestro estudio estaba destinado a ampliar la evidencia anecdótica de que los excipientes pueden ser los culpables de los efectos fisiológicos inesperados observados en ciertas formulaciones de medicamentos», dijo El autor principal del estudio, Joshua Pottel, Ph.D., ex investigador postdoctoral en el laboratorio de Shoichet y ahora presidente y director ejecutivo de Molecular Forecaster Inc., con sede en Montreal. «No fue tan sorprendente encontrar nuevas propiedades de compuestos poco estudiados que han sido protegidos como ‘inactivas’ durante décadas, pero fue sorprendente ver cuán potentes son algunas de estas moléculas, especialmente considerando las cantidades bastante altas que a veces se usan en las formulaciones típicas de medicamentos».
Los excipientes biológicamente activos que identificó el estudio en platos de laboratorio merecen más estudios en modelos animales para establecer si alguno de ellos puede producir efectos secundarios no deseados en pacientes humanos, dijeron los autores. Muchos deberían ser fácilmente intercambiables con excipientes verdaderamente inertes de función similar, dijeron, pero para otros, es posible que sea necesario desarrollar nuevos compuestos de reemplazo.
«Después de décadas con poca innovación en la forma en que se formulan los medicamentos, vemos esto como una oportunidad para una asociación público-privada entre las comunidades académica, reguladora y farmacéutica para buscar nuevos y mejores excipientes, y demostramos un enfoque para hacerlo», dijo Shoichet. «Dado el desafío que presenta este trabajo para el statu quo farmacéutico, estamos agradecidos por el apoyo con visión de futuro que el proyecto ha recibido principalmente de la FDA y a través de nuestra colaboración con Novartis, además de los Institutos Nacionales de Salud».
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Las impurezas en los excipientes de azúcar podrían hacer que los medicamentos fallen Más información: Las actividades de los ingredientes inactivos de los medicamentos en objetivos biológicos, Science (2020). DOI: 10.1126/science.aaz9906 Información de la revista: Science
Proporcionado por la Universidad de California, San Francisco Cita: Algunos ingredientes de medicamentos ‘inertes’ pueden ser biológicamente activos ( 2020, 23 de julio) recuperado el 31 de agosto de 2022 de https://medicalxpress.com/news/2020-07-inert-drug-ingredients-biologically.html Este documento está sujeto a derechos de autor. Aparte de cualquier trato justo con fines de estudio o investigación privados, ninguna parte puede reproducirse sin el permiso por escrito. El contenido se proporciona únicamente con fines informativos.