Los medicamentos para la disfunción eréctil pueden ayudar a las células a destruir las proteínas mal plegadas
Crédito: CC0 Public Domain
La acumulación aberrante de proteínas mal plegadas es un sello distintivo de una serie de trastornos, incluidas enfermedades neurodegenerativas como el Alzheimer y el Parkinson. Los agregados de estas proteínas tóxicas causan estragos en la función de las células, tejidos y órganos y, a pesar de la intensa investigación durante muchas décadas, todavía no existen medios efectivos para eliminar o prevenir su acumulación en los seres humanos.
Una estrategia prometedora para lograr esto puede provenir algún día de una fuente inesperada: una clase común de medicamentos utilizados para tratar la disfunción eréctil.
En un estudio reciente, los científicos de la Escuela de Medicina de Harvard identificaron un nuevo mecanismo para activar el sistema de control de calidad de las proteínas de la célula y mejorar su capacidad para deshacerse de las proteínas mal plegadas, incluidas las que se sabe que causan enfermedades neurodegenerativas.
En un informe en las Actas de la Academia Nacional de Ciencias en junio, los investigadores describen cómo la PDE5 inhibidores que incluyen los medicamentos para la disfunción eréctil sildenafilo y tadalafilo reducen la acumulación de proteínas mutantes y reducen la muerte celular y los defectos anatómicos en modelos de neurodegeneración de pez cebra.
«Nuestro estudio indica un nuevo enfoque para combatir la causa básica de muchas enfermedades neurodegenerativas así como ciertas enfermedades cardíacas y musculares raras, que se deben a la acumulación de proteínas intracelulares mal plegadas», dijo el autor principal del estudio, Alfred Goldber g, profesor de biología celular en el Instituto Blavatnik en HMS.
Este enfoque es atractivo porque utiliza un mecanismo previamente desconocido que las células tienen naturalmente para remodelar su composición proteica a través de una mayor degradación, añadió Goldberg. «Es de esperar que estos hallazgos conduzcan a terapias novedosas en los próximos años», dijo.
Los resultados son un primer paso para abordar potencialmente el fracaso del control de calidad de las proteínas y la acumulación de proteínas tóxicas que subyace a muchas trastornos neurodegenerativos, dijeron los autores, pero advierten que se necesitan más estudios profundos.
«Al activar el sistema de eliminación de basura de la célula, esta clase de fármaco ampliamente prescrito podría tener un efecto beneficioso contra los trastornos involucrando proteínas mal plegadas», dijo el primer autor del estudio, Jordan VerPlank, investigador en biología celular en el Instituto Blavatnik en el HMS. «Ahora tenemos un nuevo punto de entrada para explorar formas de tratar o retrasar la progresión de estas enfermedades».
Mejorar la destrucción
En su estudio, Goldberg, VerPlank y sus colegas buscaron mejorar la actividad del proteasoma, una de las principales máquinas moleculares que utilizan las células para destruir proteínas, especialmente las que están mal plegadas, innecesarias o dañadas.
Estaban intrigados por la evidencia en la literatura científica existente que sugiere que un fármaco que inhibe la enzima PDE5, ampliamente utilizada para tratar la disfunción eréctil y la hipertensión pulmonar, puede aumentar la degradación de una proteína mutante que causa una rara enfermedad cardíaca hereditaria, un tipo de miocardiopatía. Los inhibidores de la PDE5 funcionan elevando los niveles de cGMP, una molécula que actúa como mensajero intracelular.
Para investigar si estos medicamentos afectan el proteasoma, el equipo de investigación seleccionó varios compuestos que aumentan los niveles de cGMP, sildenafil y tadalafil, inhibidores de la PDE5 que bloquean la descomposición de cGMP y dos activadores de guanilato ciclasa solubles, que aumentan directamente la producción de cGMP.
El proteasoma degrada las proteínas que están marcadas para su destrucción mediante la unión de la ubiquitina de molécula pequeña. El equipo descubrió que aumentar el cGMP mejoraba la adición de ubiquitina a las proteínas, lo que aumentaba el marcado de las proteínas para su degradación, y mejoraba la capacidad del proteasoma para destruirlas.
Aplicados a células humanas aisladas, estos fármacos no solo aumentaron rápidamente la actividad del proteosoma, mejoraron en gran medida la degradación de las proteínas de vida corta y larga, las últimas de las cuales forman la mayor parte de las proteínas dentro de las células. En particular, este aumento de la degradación se produjo solo a través del proteasoma y no a través del otro sistema de degradación comúnmente utilizado por las células conocido como autofagia.
A continuación, el equipo investigó si esta actividad del proteasoma potenciada por fármacos podría ser eficaz contra el anormal acumulación de proteínas mal plegadas, particularmente dado que la función del proteosoma se ve afectada en muchas enfermedades neurodegenerativas.
Para hacerlo, utilizaron larvas de pez cebra, desarrolladas por colaboradores de la Universidad de Cambridge en el Reino Unido, que tienen mutaciones genéticas en proteínas que en los humanos causan las afecciones neurodegenerativas, la enfermedad de Huntington y las tauopatías, un grupo de trastornos causados por la acumulación anormal de la proteína tau, que incluyen la enfermedad de Alzheimer y la demencia frontotemporal.
Las larvas de pez cebra tratadas con fármacos potenciadores de cGMP exhibieron una mayor actividad del proteosoma , sin efectos nocivos aparentes.
En particular, el tratamiento de las larvas con estos fármacos aumentó la degradación del mutante proteínas tau y huntingtina, reduciendo los niveles generales de estas proteínas aberrantes dentro de las neuronas. Además, el equipo observó reducciones en la muerte de células neuronales y en la gravedad de una curvatura anormal de la columna causada por la proteína tau mutada.
Más inteligente de lo que pensábamos
Los autores advierten que estos hallazgos no sugieren que los inhibidores de la PDE5 sean un tratamiento inmediato para las enfermedades neurodegenerativas en humanos.
«Estos resultados son muy prometedores», dijo Goldberg. «Pero será necesario determinar la mejor y más segura forma de elevar farmacológicamente los niveles de cGMP en el cerebro y determinar en qué etapa de la enfermedad este enfoque puede ser beneficioso».
Ahora están investigando más a fondo. los mecanismos subyacentes desencadenados por estos fármacos, con un enfoque en descubrir cómo los fármacos potenciadores de cGMP mejoran la actividad del proteosoma y las posibles aplicaciones a otras enfermedades neurodegenerativas.
El aumento de cGMP activa una proteína de señalización llamada proteína quinasa G, que su análisis reveló posteriormente agrega fosfato, una pequeña modificación química, a una región específica del proteasoma. Sin embargo, aún se desconoce exactamente cómo esto regula el proteasoma.
«A nivel celular y molecular, hemos descubierto nuevas formas en que las células tienen que regular su composición proteica», dijo Goldberg. «Pero no está muy claro cómo poner un pequeño grupo de fosfato en la partícula de proteasoma muy grande puede acelerar su función y alterar la composición de la proteína celular. Por lo tanto, hay mucho por explorar».
En estudios anteriores, el El laboratorio de Goldberg ha demostrado que elevar los niveles intracelulares de otra molécula de señalización, cAMP, también mejora la actividad del proteasoma. Su trabajo había demostrado que el AMPc, a través de la proteína quinasa A, provoca la unión de un grupo fosfato a una región del proteasoma que, en este nuevo estudio, no fue modificada por el cGMP y la proteína quinasa G.
Los investigadores ahora están estudiando cómo estas diferentes modificaciones añadidas por dos sistemas de señalización distintos mejoran las capacidades del proteasoma y la degradación de diferentes categorías de proteínas.
«Durante mucho tiempo, pensamos que el proteasoma destruía sin pensar las proteínas que están etiquetadas con ubiquitina», dijo VerPlank. «Nuestro trabajo está comenzando a descubrir que el proteasoma es mucho más inteligente de lo que pensábamos y está tomando decisiones a través de mecanismos que aún no comprendemos completamente».
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Proteínas de membrana mal plegadas eliminadas de las células por la ‘reubiquitinasa’ Más información: Jordan JS VerPlank et al. cGMP a través de PKG activa los proteasomas 26S y mejora la degradación de las proteínas, incluidas las que causan enfermedades neurodegenerativas, Actas de la Academia Nacional de Ciencias (2020). DOI: 10.1073/pnas.2003277117 Información de la revista: Procedimientos de la Academia Nacional de Ciencias
Proporcionado por la Escuela de Medicina de Harvard Cita: Los medicamentos para la disfunción eréctil pueden ayudar a destruir las células mal plegadas proteinas (22 de julio de 2020) consultado el 31 de agosto de 2022 de https://medicalxpress.com/news/2020-07-erectil-dysfunction-drugs-cells-misfolded.html Este documento está sujeto a derechos de autor. Aparte de cualquier trato justo con fines de estudio o investigación privados, ninguna parte puede reproducirse sin el permiso por escrito. El contenido se proporciona únicamente con fines informativos.