Imagen congelada de la proteína espiga del SARS-CoV-2 que cambia de forma
Las dos formas alternativas de la proteína espiga del SARS-CoV-2, antes y después de la fusión de las membranas viral y celular. Crédito: Imagen creada con Molecular Maya por Jonathan Khao, PhD y Gal McGill, PhD, Digizyme Inc.
Las proteínas puntiagudas en forma de varilla en la superficie del SARS CoV-2 son la punta de lanza de la pandemia de COVID-19 . Los picos se unen a las células humanas a través del receptor ACE2 y luego cambian drásticamente de forma, se rompen para fusionar la membrana celular con la membrana externa del coronavirus y abren la puerta a la infección por coronavirus. Un estudio dirigido por el Boston Children’s Hospital congela por primera vez la proteína espiga en sus formas de «antes» y «después».
El estudio, publicado el 21 de julio en Science, también capturó algunas características sorprendentes de la proteína espiga, que también es la proteína principal a la que se dirigen nuestros anticuerpos y la proteína utilizada en la mayoría de las vacunas que ahora se están probando en humanos. Los investigadores, dirigidos por Bing Chen, Ph.D., creen que las características inesperadas pueden ayudar a que el SARS-CoV-2 se esconda del sistema inmunitario y sobreviva más tiempo en el medio ambiente. También pueden tener implicaciones para la vacuna y el desarrollo terapéutico.
Usando la técnica de microscopía electrónica criogénica, Chen y sus colegas de la División de Medicina Molecular del Hospital Infantil de Boston establecieron la estructura de la proteína espiga, tanto antes como después de la fusión de el virus y las membranas celulares. En el «después», estado posterior a la fusión, la proteína asume una forma de horquilla rígida plegada sobre sí misma, demostraron.
Curiosamente, también encontraron que la proteína de pico a veces va desde su «antes» original adoptar la forma «después» prematuramente, sin que el virus se una al receptor ACE2.
«Proponemos que hay dos rutas para los cambios conformacionales», dice Chen. «Uno es dependiente de ACE2 y permite que el virus ingrese a una célula huésped. El segundo es independiente de ACE2».
¿Un mecanismo de defensa del coronavirus?
Como resultado del cambio de forma espontáneo , las partículas de coronavirus a menudo tienen ambas formas de la proteína espiga, con la forma rígida «después» que sobresale un poco más de la superficie del virus. Chen sugiere que poder asumir esta forma alternativa incluso sin unirse a una célula puede ayudar a mantener viable el SARS-CoV-2 en el medio ambiente, evitando que se descomponga cuando cae sobre una superficie, por ejemplo. Eso podría explicar por qué el virus parece permanecer viable en varias superficies durante horas o días.
«La mayoría de los virus no sobreviven mucho tiempo fuera del huésped», dice Chen. «Creemos que la estructura rígida de estos picos posteriores a la fusión protege al virus».
Una representación artística de cómo el SARS-CoV-2 fusiona su membrana con la membrana del huésped, basada en las estructuras de proteínas de pico reportadas en Science junto con otros datos Crédito: Imagen creada con Molecular Maya por Jonathan Khao, PhD y Gal McGill, PhD, Digizyme Inc.
Evadir la detección inmune
Los investigadores especulan que tener algunos picos que asumen la forma de posfusión prematuramente también puede proteger el SARS-CoV-2 de nuestro sistema inmunológico, induciendo anticuerpos que no son neutralizantes e ineficaces para contener el virus. En efecto, los picos posteriores a la fusión pueden actuar como señuelos que distraen al sistema inmunitario.
El equipo también se sorprendió al descubrir que los picos posteriores a la fusión, similares a los picos previos a la fusión, tienen glicanos, o moléculas de azúcar, en ubicaciones uniformemente espaciadas en su superficie. Los glicanos son otra característica que ayuda al virus a evitar la detección inmunológica.
Chen cree que los hallazgos de su equipo tienen implicaciones para el desarrollo de vacunas. Señala que las formulaciones de vacunas actuales que usan la proteína de pico para estimular el sistema inmunitario pueden tener mezclas variables de formas previas y posteriores a la fusión, y que esto puede limitar su eficacia protectora.
«Necesitamos pensar en cómo estabilizar la proteína de punta», dice. «Si la proteína no es estable, es posible que pueda inducir anticuerpos, pero serán menos efectivos en términos de bloquear el virus. Puede haber variaciones de un lote a otro».
Construyendo sobre la experiencia con VIH
Los muchos años de investigación de Chen sobre el VIH han ayudado a su equipo a avanzar en el estudio del SARS-CoV-2. Ambos virus son lo que se conoce como virus de envoltura y necesitan fusionar sus membranas con las de las células a las que buscan ingresar. Ambos usan el mismo cambio de forma de navaja, y ambos tienen proteínas de punta en su superficie que están decoradas con azúcares. Finalmente, el desarrollo de vacunas contra el VIH está plagado por el desafío de desarrollar anticuerpos neutralizantes; también distrae al sistema inmunitario para que cree múltiples anticuerpos que no apagan el virus.
«Creo que el SARS-CoV-2 probablemente un objetivo más fácil que el VIH, pero habrá que ver», dice Chen. «Si esta primera ronda de vacunas no funciona bien en los ensayos de fase 3, esta nueva comprensión de la estructura de picos puede ayudarnos a diseñar vacunas más fuertes».
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La respuesta inmunitaria a la proteína espiga de la COVID-19, ¿el secreto de una vacuna exitosa? Más información: Distintos estados conformacionales de la proteína espiga del SARS-CoV-2, Science (2020). DOI: 10.1126/science.abd4251 Información de la revista: Science
Proporcionado por Children’s Hospital Boston Cita: congelación de la proteína espiga del SARS-CoV-2 que cambia de forma (2020, 21 de julio) recuperado el 31 de agosto de 2022 de https://medicalxpress.com/news/2020-07-freeze-framing-shape-shifting-sars-cov-spike-protein.html Este documento está sujeto a derechos de autor. Aparte de cualquier trato justo con fines de estudio o investigación privados, ninguna parte puede reproducirse sin el permiso por escrito. El contenido se proporciona únicamente con fines informativos.