La proteína Fusion es prometedora para el tratamiento de la hipertensión arterial pulmonar
Crédito: CC0 Public Domain
La hipertensión arterial pulmonar (HAP) es una enfermedad insidiosa. Los síntomas pueden comenzar lentamente, e incluso antes de que aparezcan, el daño extenso ha causado la obstrucción de las arterias pequeñas, lo que lleva a un aumento de la presión arterial en los pulmones. En el momento en que los síntomas, en particular, la dificultad para respirar, se vuelven lo suficientemente graves como para que alguien con PAH busque atención y obtenga un diagnóstico definitivo, las posibilidades de supervivencia del paciente a los cinco años son ligeramente mejores que el 50 por ciento con los tratamientos disponibles actualmente.
Paul B. Yu, MD, Ph.D., especialista en medicina cardiovascular del Brigham and Women’s Hospital, ha estado estudiando la PAH durante más de 15 años para comprender mejor el proceso fundamental en el que los vasos sanguíneos de los pulmones se pierden para la enfermedad. En un artículo publicado en Science Translational Medicine, los miembros del laboratorio de Yu y los coautores del Brigham and Women’s Hospital y Acceleron Pharma iluminan las vías biológicas subyacentes que pueden conducir a la destrucción de los vasos. Sus resultados brindan una explicación biológica de por qué las proteínas llamadas activinas y factores de crecimiento y diferenciación (GDF) podrían contribuir a la enfermedad vascular pulmonar, y brindan una explicación de cómo el fármaco bloqueador de activina/GDF sotatercept, actualmente en ensayos clínicos, puede ayudar a tratar a los pacientes. con hipertensión arterial pulmonar.
«Estamos encantados de contribuir a la validación preclínica de sotatercept y mejorar nuestra comprensión de las moléculas de señalización que impulsan la hipertensión arterial pulmonar». dijo Yu. «Esperamos que estos avances conduzcan a nuevas opciones de tratamiento para esta enfermedad increíblemente irritante».
Actualmente, la HAP se trata con vasodilatadores para ensanchar los vasos sanguíneos de los pulmones y aumentar el flujo sanguíneo. Yu y su equipo han descubierto conocimientos biológicos que pueden ayudar a afectar el proceso de la enfermedad subyacente de manera más directa. Estudios previos han demostrado que existen formas hereditarias de PAH, las mutaciones en ciertos genes pueden afectar el desarrollo, la maduración y la remodelación de la circulación arterial. Estos genes están implicados en dos vías: la señalización de la proteína morfogenética ósea (BMP) y la señalización del factor de crecimiento transformante (TGF). Se pensó que BMP era protector y que los niveles más altos de TGF- eran destructivos, pero los mecanismos específicos involucrados aún no están claros. También hubo indicios de que estaban involucrados otros dos ligandos estrechamente relacionados, conocidos como GDF y activinas. Estos juegan un papel importante en la biología reproductiva, pero ¿qué estaban haciendo en el contexto de la HAP?
En su artículo de Science Translational Medicine, Yu y sus colegas presentan datos de modelos humanos y de roedores para conectar de manera cohesiva estas diversas proteínas. jugadores El equipo encontró niveles elevados de activina A, GDF8 y, en menor grado, GDF11 en lesiones pulmonares de pacientes con PAH y modelos de roedores de la enfermedad. Luego, el equipo probó lo que sucedería cuando agregaran una «trampa de ligando», una proteína de fusión que captura GDF y activina, bloqueando su actividad. El equipo descubrió que la proteína de fusión era más eficaz que los vasodilatadores para tratar la PAH y prevenir la remodelación de los vasos sanguíneos, al restablecer un equilibrio más normal entre la proliferación y la muerte celular de las células que forman las paredes de los vasos sanguíneos. Cuando se trataron modelos de ratón en las últimas etapas de la enfermedad grave, el tratamiento aumentó la cantidad de vasos pulmonares abiertos a pesar del daño previo, en contraste con los vasodilatadores que no tuvieron este efecto.
«Fue inesperado encontrar un papel tan prominente para el GDF y la activina en la PAH, pero si están ayudando a impulsar la enfermedad vascular pulmonar, puede ayudar a explicar por qué una terapia que se dirige a estos ligandos puede ser eficaz contra la PAH.Nuestra investigación demuestra que esta vía genética central de la PAH es tratable y puede explotarse como un objetivo farmacológico», dijo el coautor principal Peiran (Brian) Yang, Ph.D., miembro principal del grupo de Yu en Brigham.
La trampa de ligandos se encuentra actualmente bajo investigación como tratamiento para la HAP. La versión humana de esta trampa, conocida como sotatercept, recibió recientemente la designación de medicamento huérfano y terapia innovadora por parte de la Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA) de los Estados Unidos.
Acceleron Pharma, los fabricantes de sotatercept, anunciaron recientemente los resultados de PULSAR, un ensayo de fase 2 en pacientes con HAP. Los pacientes tratados con sotatercept experimentaron una reducción estadísticamente significativa en la resistencia vascular pulmonar (PVR), el criterio principal de valoración del ensayo, en comparación con el placebo. Un segundo ensayo de Fase 2, SPECTRA, patrocinado por Acceleron y dirigido en parte por investigadores de Brigham, continuará evaluando la eficacia y seguridad de sotatercept en pacientes con PAH. El ensayo SPECTRA está en curso y actualmente está reclutando pacientes.
«Todavía hay muchas preguntas sin respuesta, pero con el grado de cambio clínicamente relevante observado en el ensayo clínico, junto con nuestra comprensión más profunda de la biología de la enfermedad , la historia de lo que impulsa esta enfermedad y cómo podemos usar ese conocimiento para tratarla se unen de una manera coherente», dijo Yu.
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La rigidez de la arteria pulmonar es un impulsor temprano de la hipertensión pulmonar Más información: Lai-Ming Yung et al, ACTRIIA-Fc reequilibra la señalización de activina/GDF versus BMP en la hipertensión pulmonar, Ciencia Medicina Traslacional (2020). DOI: 10.1126/scitranslmed.aaz5660 Información de la revista: Science Translational Medicine
Proporcionado por Brigham and Women’s Hospital Cita: La proteína de fusión es prometedora para el tratamiento de la hipertensión arterial pulmonar (2020) , 21 de julio) recuperado el 31 de agosto de 2022 de https://medicalxpress.com/news/2020-07-fusion-protein-pulmonary-arterial-hypertension.html Este documento está sujeto a derechos de autor. Aparte de cualquier trato justo con fines de estudio o investigación privados, ninguna parte puede reproducirse sin el permiso por escrito. El contenido se proporciona únicamente con fines informativos.