Encontrar nuevos objetivos para la leucemia mieloide aguda en niños
Crédito: DOI: 10.1158/2159-8290.CD-20-1851
La leucemia mieloide aguda (LMA) es la segunda leucemia más común diagnosticada en niños. Es difícil de tratar y puede ser fatal en algunos casos. Si bien ha habido algunos éxitos recientes con terapias dirigidas genéticamente para adultos, la AML tiene características genéticas diferentes en los niños, y la atención ha tardado en avanzar.
«El estado de la atención de los niños con LMA es muy similar a lo que ha sido en las últimas décadas», dice Kimberly Stegmaier, MD, codirectora del Programa de malignidad hematológica en Dana-Farber/Boston Children’s Cancer and Centro de Trastornos de la Sangre. «Para los niños recién diagnosticados, el estándar es la quimioterapia citotóxica, usando combinaciones de medicamentos antiguos y, para algunos niños, un trasplante de células madre».
Los investigadores están comenzando a probar algunas terapias dirigidas en niños, como como venetoclax, utilizado en adultos con LMA, y SNDX-5613, un fármaco que ahora se encuentra en ensayos clínicos para niños con reordenamientos del gen de la leucemia de linaje mixto (MLL). Pero no todos los niños con AML son iguales, y se necesitan más opciones de tratamiento.
Dar prioridad a las ‘dependencias’ de AML
Stegmaier y sus colaboradores en el Instituto Broad de Harvard y el MIT han ideado un sistema de cribado sistemático para buscar posibles nuevos objetivos de enfermedades en la LMA. Usando la edición de genes CRISPR, elimina genes en las células cancerosas uno por uno, buscando genes que el cáncer necesita para sobrevivir todos los días. Si las células mueren o dejan de crecer, eso es una señal de que el gen podría ser uno de los objetivos para frenar el cáncer.
Usando este método, el equipo compiló recientemente un Mapa de Dependencia del Cáncer Pediátrico para una variedad de tumores sólidos y tumores cerebrales. Stegmaier ahora espera expandir el mapa con AML y otros cánceres de la sangre.
«Tenemos un conjunto de datos cada vez mayor para AML basado en el trabajo en líneas celulares en el laboratorio», dice. «Pero la pregunta ha sido, ¿qué tan bien se correlaciona eso con los datos in vivo (de modelos animales de AML) y los modelos que usan células de AML que provienen más directamente de los pacientes?»
Shan Lin, Ph.D. , un becario postdoctoral en el laboratorio de Stegmaier, ha abordado esa pregunta con un nuevo modelo de detección que se acerca más a lo que sucede en la vida real. En lugar de células en una placa, utiliza ratones vivos injertados con células cancerosas derivadas de pacientes con LMA. En un estudio publicado recientemente en Cancer Discovery, Lin, Stegmaier y sus colegas confirmaron muchos de los objetivos previamente identificados en líneas celulares y priorizaron dos objetivos que son especialmente prometedores.
«Los datos se sostienen en muchos AML diferentes modelos, y eso es realmente emocionante», dice Stegmaier.
Dos nuevos objetivos a perseguir en la AML
Un éxito especialmente fuerte fue MARCH5, un gen que previene el proceso de muerte celular conocido como apoptosis. Stegmaier y Lin creen que si se pudiera encontrar un fármaco que bloquee MARCH5, sería un buen compañero del venetoclax para frenar la AML.
«Cuando eliminamos MARCH5 en nuestro modelo de ratón, las células de leucemia tenían menos probabilidades de sobrevivieron y se volvieron mucho más sensibles al tratamiento con venetoclax», dice Lin.
Debido a que la proteína MARCH5 desempeña un papel general en el mantenimiento de la supervivencia celular, dirigirse a ella podría beneficiar a un grupo relativamente amplio de niños con LMA, independientemente de qué mutación inició el cáncer, agrega Stegmaier.
El segundo golpe fuerte fue SLC5A3. Las células de AML dependen de él para absorber inositol, que desempeña un papel fundamental en el metabolismo celular.
«La proteína SCL5A3 es un transportador, como una puerta», explica Lin. «En un subconjunto de AML, las células no pueden sintetizar inositol por sí mismas y dependen completamente del transportador para obtenerlo. Cuando el transportador está bloqueado, las células de AML no pueden absorber inositol y no pueden crecer».
Stegmaier cree que será posible desarrollar fármacos contra SLC5A3 porque se han desarrollado fármacos dirigidos a transportadores similares. Ella está trabajando con químicos en el Instituto Broad para identificar fármacos potenciales dirigidos a MARCH5 y espera expandirse a SLC5A3.
«Nuestros datos in vivo en modelos de AML derivados de pacientes sugieren que los años de esfuerzo que se dedicaron a la las pantallas basadas en líneas celulares valieron la pena», dice Stegmaier. «La gente en la comunidad del cáncer está entusiasmada con la exploración de estos nuevos objetivos».
Explore más
Los cánceres pediátricos tienen vulnerabilidades genéticas únicas Más información: Shan Lin et al, Una plataforma de detección CRISPR in vivo para priorizar objetivos terapéuticos en AML, Cancer Discovery (2021). DOI: 10.1158/2159-8290.CD-20-1851 Información de la revista: Cancer Discovery
Proporcionado por Children’s Hospital Boston Cita: Encontrar nuevos objetivos para la leucemia mieloide aguda in children (2021, 5 de noviembre) recuperado el 29 de agosto de 2022 de https://medicalxpress.com/news/2021-11-acute-myeloid-leukemia-children.html Este documento está sujeto a derechos de autor. Aparte de cualquier trato justo con fines de estudio o investigación privados, ninguna parte puede reproducirse sin el permiso por escrito. El contenido se proporciona únicamente con fines informativos.