Vulnerabilidad neuronal en la enfermedad de Huntington ligada a la liberación de ARN mitocondrial
A la derecha están las neuronas de un modelo de ratón de Huntington, mostrando mucho más PKR (un marcador de respuesta inmune al ARN mitocondrial) en verde que las neuronas de la izquierda, que son de un ratón sano. Crédito: Hyeseung Lee/Instituto Picower del MIT
En el primer estudio para rastrear exhaustivamente cómo los diferentes tipos de células cerebrales responden a la mutación que causa la enfermedad de Huntington (EH), los neurocientíficos del MIT encontraron que una causa importante de muerte para un tipo especialmente afectado de la neurona puede ser una respuesta inmunitaria al material genético liberado de forma errática por las mitocondrias, los componentes celulares que proporcionan energía a las células.
En diferentes tipos de células en diferentes etapas de progresión de la enfermedad, los investigadores midieron cómo los niveles de ARN diferían de lo normal en muestras de cerebro de personas que murieron con la enfermedad de Huntington y en ratones diseñados con varios grados de mutación genética. Entre varias observaciones novedosas en ambas especies, una que se destacó particularmente es que el ARN de las mitocondrias se extravió dentro de las células cerebrales, llamadas neuronas de proyección espinosa (SPN), que son devastadas por la enfermedad, lo que contribuye a sus síntomas neurológicos fatales. Los científicos observaron que estos ARN perdidos, que se ven diferentes a las células que el ARN derivado del núcleo celular, desencadenaron una reacción inmunitaria problemática.
«Cuando estos ARN se liberan de las mitocondrias, a la célula pueden parecer al igual que los ARN virales y esto desencadena la inmunidad innata y puede conducir a la muerte celular», dijo la autora principal del estudio, Myriam Heiman, profesora asociada en el Departamento de Ciencias Cognitivas y del Cerebro del MIT, el Instituto Picower para el Aprendizaje y la Memoria, y el Instituto Broad del MIT y Harvard. «Creemos que esto es parte de la vía que desencadena la señalización inflamatoria que se ha visto antes en la EH». Neuron.
Percance mitocondrial
Los dos métodos de detección diferentes del equipo, «TRAP», que se puede usar en ratones, y la secuenciación de ARN de un solo núcleo, que también se puede usar en ratones y los humanos, no solo detectaron la presencia de ARN mitocondriales más específicamente en los SPN, sino que también mostraron un déficit en la expresión de genes para un proceso llamado fosforilación oxidativa que emplean las neuronas hambrientas de combustible para producir energía. Los experimentos con ratones mostraron que esta regulación a la baja de la fosforilación oxidativa y el aumento en la liberación de ARN mitocondrial ocurrieron muy temprano en la enfermedad, antes de que se manifestaran la mayoría de las otras diferencias en la expresión génica.
Además, los investigadores encontraron una mayor expresión de un sistema inmunitario proteína llamada PKR, que ha demostrado ser un sensor del ARN mitocondrial liberado. De hecho, el equipo descubrió que la PKR no solo estaba elevada en las neuronas, sino que también se activaba y se unía a los ARN mitocondriales.
Los nuevos hallazgos parecen converger con otras afecciones clínicas que, como la enfermedad de Huntington, conducen a daño en una región del cerebro llamada cuerpo estriado, dijo Heiman. En una condición llamada síndrome de Aicardi-Goutires, la misma región del cerebro puede dañarse debido a una respuesta inmunitaria innata mal regulada. Además, los niños con deficiencia de tiamina sufren disfunción mitocondrial y un estudio anterior ha demostrado que los ratones con deficiencia de tiamina muestran activación de PKR, al igual que encontró el equipo de Heiman.
«Estos trastornos humanos no relacionados con la EH que se caracterizan por La muerte celular amplía la importancia de nuestros hallazgos al vincular tanto los déficits del metabolismo oxidativo como los fenómenos de activación autoinflamatoria descritos aquí directamente con la muerte celular del estriado humano en ausencia del contexto [mutación de Huntington]», escribieron en Neuron.
Otras observaciones
Aunque el descubrimiento de la liberación de ARN mitocondrial fue el más sorprendente, el estudio produjo varios otros hallazgos potencialmente valiosos, dijo Heiman.
Uno es que el estudio produjo un amplio catálogo de diferencias sustanciales en expresión génica, incluidas las relacionadas con funciones neuronales importantes, como las conexiones del circuito de sinapsis y la función del reloj circadiano. Otro, basado en algunos de los análisis del equipo de sus resultados, es que un regulador principal de estas alteraciones en la transcripción de genes en las neuronas puede ser el factor de transcripción del receptor de ácido retinoico b (o «Rarb»). Heiman dijo que esto podría ser un hallazgo clínicamente útil porque hay medicamentos que pueden activar Rarb.
«Si podemos inhibir la mala regulación transcripcional, podríamos alterar el resultado de la enfermedad», especuló Heiman. «Es una hipótesis importante para probar».
Otro hallazgo más básico en el estudio es que muchas de las diferencias en la expresión génica que los investigadores observaron en las neuronas de las muestras del cerebro humano coincidían bien con los cambios que observaron en las muestras del cerebro del ratón. neuronas, proporcionando una garantía adicional de que los modelos de ratón son realmente útiles para estudiar esta enfermedad, dijo Heiman. La pregunta ha perseguido un poco el campo porque los ratones normalmente no muestran tanta muerte neuronal como las personas.
«Lo que vemos es que en realidad los modelos de ratón recapitulan los cambios de expresión génica que están ocurriendo en estas etapas neuronas humanas con EH muy bien», dijo. «Curiosamente, algunos de los otros tipos de células no neuronales no mostraron tanta conservación entre la enfermedad humana y los modelos de ratón, información que nuestro equipo cree que será útil para otros investigadores en estudios futuros».
El estudio de secuenciación de ARN de núcleo único fue parte de una colaboración de larga data con el grupo de Manolis Kellis en el Laboratorio de Ciencias de la Computación e Inteligencia Artificial del MIT. Juntos, los dos laboratorios esperan ampliar estos estudios en un futuro próximo para comprender mejor los mecanismos de la enfermedad de Huntington.
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La investigación destaca el papel complejo de la molécula inmunitaria en la enfermedad de Huntington Más información: Hyeseung Lee et al, La transcriptómica específica del tipo de célula revela que la huntingtina mutante conduce a la liberación de ARN mitocondrial y a la innata neuronal Activación Inmune, Neurona (2020). DOI: 10.1016/j.neuron.2020.06.021 Información de la revista: Neuron
Proporcionado por el Instituto Tecnológico de Massachusetts Cita: Vulnerabilidad neuronal en la enfermedad de Huntington vinculada a la liberación de ARN mitocondrial (2020, 17 de julio) recuperado el 31 de agosto de 2022 de https://medicalxpress.com/news/2020-07-neural-vulnerability-huntington-disease-tied.html Este documento está sujeto a derechos de autor. Aparte de cualquier trato justo con fines de estudio o investigación privados, ninguna parte puede reproducirse sin el permiso por escrito. El contenido se proporciona únicamente con fines informativos.