La reprogramación de las células inmunitarias mejora los efectos de la radioterapia en modelos preclínicos de cáncer cerebral
Johanna Joyce, miembro de Ludwig Lausanne Crédito: Ludwig Cancer Research
Un estudio de Ludwig Cancer Research ha diseccionado cómo la radioterapia altera el comportamiento de las células inmunitarias conocidas como macrófagos que se encuentran en tumores de glioblastoma (GBM) y mostró cómo estas células podrían reprogramarse con un medicamento existente para suprimir la recurrencia invariable del cáncer cerebral agresivo.
Dirigido por Johanna Joyce, miembro de Ludwig Lausanne y publicado en la edición actual de Science Translational Medicine, el estudio detalla cómo la radioterapia altera dinámicamente los programas de expresión génica en dos subtipos de macrófagos asociados a tumores (TAM) y describe cómo esos cambios empujan a los TAM a un estado en el que ayudan a la resistencia terapéutica y al crecimiento. Joyce y sus colegas, dirigidos por la primera autora Leila Akkari, ahora en el Instituto del Cáncer de los Países Bajos, también demuestran que la combinación de radioterapia con la dosificación diaria de un fármaco que se dirige al inhibidor de macrófagos del receptor del factor estimulante de colonias 1 (CSF-1R) revierte esa transformación. y extiende dramáticamente la supervivencia en modelos de GBM en ratones.
«Lo que nos dicen estos datos preclínicos es que para los pacientes que reciben radioterapia para el glioblastoma, agregar la inhibición de CSF-1R al régimen de tratamiento podría tener el efecto de prolongar la supervivencia, » dice Joyce.
Los pacientes con GBM generalmente sobreviven poco más de un año después del diagnóstico, ya que el cáncer recurre inevitablemente y generalmente resiste múltiples terapias. Pero no se sabía si los TAM, que están relacionados con la supervivencia de las células cancerosas y la resistencia a los medicamentos en una variedad de tipos de tumores, promueven la resistencia del GBM a la radiación ionizante, que es parte del tratamiento estándar para el tumor agresivo.
Dos tipos de macrófagos pueblan los tumores de glioma. Uno es el macrófago residente del cerebro, o microglía (MG). El otro es el macrófago derivado de monocitos (MDM) que patrulla el cuerpo, engullendo patógenos y células muertas, o sus detritos, e iniciando respuestas inmunitarias adicionales. Sin embargo, los macrófagos pueden ser empujados a un estado alternativo, a menudo denominado fenotipo de activación similar a M2, en el que ayudan a la curación del tejido en lugar de responder a las amenazas. Muchos tipos de cáncer inducen a los macrófagos a adoptar este fenotipo alternativo, que respalda la supervivencia y el crecimiento del tumor.
Joyce y su equipo descubrieron que tanto MG como MDM inundan los tumores GBM en ratones para limpiar los detritos celulares después de un curso inicial de radioterapia . Pero cuando los gliomas recurren, curiosamente, son los MDM los que predominan en las poblaciones de TAM. Sin embargo, los perfiles de expresión génica de estos MDM en tumores irradiados se asemejan más a los de MG. Además, descubrieron que tanto los MDM como los MG en los gliomas irradiados se activan alternativamente en un fenotipo de cicatrización de heridas y secretan factores que refuerzan la reparación del ADN en las células.
«Estas poblaciones de macrófagos no solo estaban cambiando, sino que, más lo que es más importante, ahora podían interferir con la eficacia de la radioterapia porque podían ayudar a las células cancerosas a reparar el daño que causa en el ADN», explica Joyce.
«Así que tienes esta situación de yin/yang. La irradiación es por supuesto, destruyó muchas de las células cancerosas, pero también provocó que todos estos macrófagos se precipitaran hacia el tumor para limpiar el desorden y, como consecuencia, se sobreactivaron para crear un nicho permisivo para las células cancerosas restantes. para formar nuevos tumores».
Para ver si el agotamiento de los MDM específicamente podría revertir ese efecto, los investigadores trataron diferentes modelos de ratones GBM con un anticuerpo que bloquea la entrada de los MDM en el cerebro. Pero eso solo mejoró nominalmente la supervivencia en uno de los modelos.
El laboratorio de Joyce informó anteriormente que los TAM pueden ser expulsados del fenotipo de cicatrización de heridas por los inhibidores de CSF-1R, por lo que luego probaron si esa estrategia podría reforzar la eficacia de la radioterapia.
Descubrieron que un ciclo único de 12 días de tratamiento con un inhibidor de CSF-1R después de la radioterapia mejoró la respuesta terapéutica inicial y prolongó la supervivencia media de los ratones unas tres semanas más allá del modesto aumento observado con la radioterapia sola. Por el contrario, un régimen diario continuo de inhibición de CSF-1R durante varios meses después de la radioterapia arrojó los resultados más sorprendentes, reprogramando los TAM y extendiendo drásticamente la mediana de supervivencia.
«Tuvimos aproximadamente el 95 % de los ratones que sobrevivieron al curso de este estudio de seis meses», dice Joyce. Además, los ratones injertados con tumores derivados de pacientes mostraron una mayor supervivencia.
Joyce y sus colegas están explorando más a fondo el mecanismo por el cual los TAM promueven la reparación del ADN y ayudan a la supervivencia de las células cancerosas en GBM.
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El estudio traza el panorama inmunitario de varios cánceres cerebrales Más información: Leila Akkari et al, Los cambios dinámicos en las poblaciones de macrófagos del glioma después de la radioterapia revelan la inhibición del CSF-1R como estrategia para vencer la resistencia, Science Translational Medicine (2020). DOI: 10.1126/scitranslmed.aaw7843 Información de la revista: Science Translational Medicine
Proporcionado por el Instituto Ludwig para la Investigación del Cáncer Cita: La reprogramación de las células inmunitarias mejora los efectos de la radioterapia en estudios preclínicos models of brain cancer (2020, 16 de julio) recuperado el 31 de agosto de 2022 de https://medicalxpress.com/news/2020-07-reprogramming-immune-cells-effects-radiotherapy.html Este documento está sujeto a derechos de autor. Aparte de cualquier trato justo con fines de estudio o investigación privados, ninguna parte puede reproducirse sin el permiso por escrito. El contenido se proporciona únicamente con fines informativos.