La rara mutación del gen TP53 deja a las personas en mayor riesgo de padecer múltiples tipos de cáncer
Crédito: CC0 Public Domain
Mutaciones raras heredadas en el regulador principal del cuerpo del sistema de reparación del ADN, el gen TP53, pueden dejar a las personas en un mayor riesgo de desarrollar múltiples tipos de cáncer a lo largo de su vida. Ahora, por primera vez, un equipo dirigido por investigadores del Centro Basser para BRCA en el Centro de Cáncer Abramson de la Universidad de Pensilvania detalla las implicaciones potenciales de una mutación de TP53 de menor riesgo, incluida una asociación con un tipo específico de Li-Fraumeni. (LFS), una predisposición hereditaria a una amplia gama de cánceres. Los investigadores publicaron sus hallazgos hoy en Cancer Research, una revista de la Asociación Estadounidense para la Investigación del Cáncer.
Las mutaciones en el gen TP53 son las mutaciones adquiridas con mayor frecuencia en el cáncer. La proteína p53, producida por el gen TP53, normalmente actúa como supervisora en la célula mientras el cuerpo intenta reparar el ADN dañado. Diferentes mutaciones pueden determinar qué tan bien o mal ese supervisor puede dirigir la respuesta. Cuanto más defectuosa es la mutación, mayor es el riesgo. Cuando las mutaciones de TP53 se heredan, causan LFS, una enfermedad que deja a las personas con un 90 por ciento de posibilidades de desarrollar cáncer en su vida. Estos comúnmente incluyen sarcomas de tejidos blandos y óseos, cáncer de mama y cerebro, tumores adrenocorticales y leucemia, y los pacientes se someten a exámenes de detección frecuentes desde que son bebés para buscar signos de enfermedad, dado el alto riesgo de cánceres infantiles que continúa durante toda su vida. Actualmente no existen terapias dirigidas a la vía p53.
«Debido a la amplia variedad de tipos de enfermedades asociadas con las mutaciones hereditarias de TP53 y la edad temprana del diagnóstico de cáncer, la detección del cáncer es excepcionalmente agresiva. Sin embargo, no pero saber si todas las mutaciones requieren el mismo alto nivel de detección», dijo la autora principal del estudio, Kara N. Maxwell, MD, Ph.D., profesora asistente de Hematología, Oncología y Genética en la Facultad de Medicina Perelman de la Universidad de Pensilvania y miembro del Abramson Cancer Center y del Basser Center for BRCA. «Por lo tanto, es fundamental estudiar los detalles de las mutaciones individuales de TP53 para que podamos comprender la mejor manera de evaluar a las personas que portan mutaciones de menor riesgo».
Los coprimeros autores del estudio son Jacquelyn Powers, MS, LCGC, un asesor genético en el Centro Basser para BRCA, y Emilia Modolo Pinto, Ph.D., científica asociada en St. Jude Children’s Research Hospital.
Para este estudio, los investigadores secuenciaron genéticamente varios miembros de ocho familias, luego combinó esos datos en una cohorte de estudio, junto con datos de portadores de dos cohortes de pruebas genéticas. Descubrieron que esta mutación recientemente identificada confiere un riesgo de cáncer infantil en algunas familias, pero solo cánceres de aparición tardía en otras, y probablemente con un riesgo de por vida inferior al 90 por ciento.
El equipo de St. Jude también como investigadores del Instituto Wistar, fueron fundamentales para la siguiente etapa de la investigación.
El equipo de St. Jude modeló la mutación TP53 para tratar de averiguar qué efecto tenía en la estructura de la proteína. Además, en estrecha colaboración con el equipo de Penn, el equipo de St. Jude también determinó que hay un conjunto heredado de material genético compartido entre las personas que tienen esta mutación, lo que sugiere que es lo que se llama una mutación fundadora, una mutación que rastrea dentro de una etnia. En este caso, esa etnia es la población judía asquenazí.
«Al usar el mismo modelo que nos llevó a determinar una mutación fundadora generalizada en los individuos brasileños, hemos determinado esta nueva en la población judía asquenazí». dijo Pinto.
Un equipo del Instituto Wistar estudió las consecuencias de la nueva mutación en la función de la proteína p53 en las células y mostró que afecta los niveles de expresión de múltiples genes objetivo de p53, lo que sugiere que esto podría desempeñar un papel papel en la transformación y formación de cáncer.
«Al identificar y comprender esta variante Ashkenazi de p53, nuestro objetivo es ayudar a las personas que tienen variantes genéticas de este gen crítico a comprender mejor su riesgo de cáncer y, finalmente, ayudar el desarrollo de nuevos tratamientos específicos que reducirán la carga del cáncer en esta población», dijo Maureen E. Murphy, Ph.D., profesora Ira Brind y líder del Programa de Oncogénesis Molecular y Celular del Wistar Cancer Center.
Los hallazgos plantean preguntas sobre cómo evaluar adecuadamente a los pacientes para detectar esta mutación y si el proceso estándar de escaneos de cuerpo completo para pacientes con LFS debe modificarse para este grupo, ya que su perfil de riesgo es diferente al de aquellos con LFS clásico.
Maxwell y su equipo forman parte de un grupo que trabaja en el desarrollo de técnicas de biopsia líquida, un análisis de sangre que podría mejorar la detección. Dicen que tienen la esperanza de que este estudio ayude a informar el trabajo futuro de la biopsia líquida.
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Una mutación hereditaria encontrada entre los brasileños aumenta el riesgo de cáncer Más información: Jacquelyn Powers et al. Una rara mutación de TP53 predominante en los judíos Ashkenazi confiere riesgo de múltiples cánceres. Investigación sobre el cáncer. 16 de julio de 2020. DOI: 10.1158/0008-5472.CAN-20-1390 Información de la revista: Cancer Research
Proporcionado por la Facultad de Medicina Perelman de la Universidad de Pensilvania Cita: La rara mutación del gen TP53 deja a las personas en mayor riesgo de cánceres múltiples (16 de julio de 2020) consultado el 31 de agosto de 2022 de https://medicalxpress.com/news/2020-07-rare-mutation-tp53-gene- people.html Este documento está sujeto a derechos de autor. Aparte de cualquier trato justo con fines de estudio o investigación privados, ninguna parte puede reproducirse sin el permiso por escrito. El contenido se proporciona únicamente con fines informativos.