Combatir la resistencia a los medicamentos en la degeneración macular relacionada con la edad
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Un equipo internacional de investigadores dirigido por Baylor College of Medicine y Houston Methodist ha descubierto una estrategia que potencialmente puede abordar un desafío importante para el actual tratamiento para la neovascularización coroidea (NVC), una forma agresiva de degeneración macular relacionada con la edad, la principal causa de ceguera irreversible en los ancianos.
El factor de crecimiento endotelial antivascular (anti-VEGF) ha revolucionado el tratamiento de la NVC; sin embargo, hasta una cuarta parte de todos los pacientes tratados no responden a este tratamiento y alrededor de un tercio de los que responden se vuelven resistentes después de la administración repetida a lo largo del tiempo.
Trabajando con un modelo de ratón que desarrollaron, el Los investigadores descubrieron que la combinación de la proteína de unión a apolipoproteína AI (AIBP) con anti-VEGF supera la resistencia anti-VEGF y suprime eficazmente la CNV. Los hallazgos abren la posibilidad de reducir la resistencia anti-VEGF en pacientes en el futuro. El estudio aparece en la revista Communications Biology.
Abordar la resistencia al tratamiento anti-VEGF ha sido un desafío. Por ejemplo, el desarrollo de estrategias para superar la resistencia se ha visto limitado por una comprensión deficiente de su mecanismo y la ausencia de modelos animales adecuados.
«Se han explorado varias terapias combinadas en ensayos clínicos. Por ejemplo, dirigidas a PDGF (Fovista) o la vía de la angiopoyetina. Sin embargo, no se ha informado ningún avance importante. De hecho, un ensayo de fase III que combinó anti-VEGF y PDGF no logró demostrar una mayor eficacia», dijo el coautor correspondiente, el Dr. Yingbin Fu, profesor asociado y Sarah Campbell Blaffer Cátedra de Oftalmología en Baylor.
Un nuevo enfoque para combatir la resistencia anti-VEGF
Fu unió fuerzas con el Dr. Longhou Fang, profesor asociado de ciencias cardiovasculares en Houston Methodist DeBakey Heart and Vascular Center y coautor de este trabajo.
La inspiración para su estudio provino de un trabajo anterior que sugiere que los macrófagos pueden desempeñar un papel en la resistencia anti-VEGF y que aumentan la acumulación de colesterol. la mulación en los macrófagos puede promover la CNV. Tal acumulación de colesterol también se ha asociado con la formación de nuevos vasos sanguíneos anormales que invaden la retina. Estos vasos tienen fugas, lo que promueve la inflamación y el daño rápido de los fotorreceptores (células que detectan la luz).
Además, Fu, Fang y sus colegas, así como otros investigadores, informaron que la AIBP promueve la eliminación del colesterol de células endoteliales y macrófagos, dos tipos de células que están involucradas en el desarrollo de la CNV.
«Juntas, estas observaciones sugirieron la posibilidad de que AIBP podría ayudar a superar la resistencia anti-VEGF y suprimir efectivamente la CNV», dijo Fu. .
Desarrollando un modelo animal para evaluar un nuevo enfoque para superar la resistencia anti-VEGF
Para probar su hipótesis, los investigadores desarrollaron un modelo de resistencia anti-VEGF combinando edad avanzada con láser entrega en ratones. A medida que envejecían, los ratones mostraron una mayor resistencia al tratamiento anti-VEGF que se correlacionó con una mayor acumulación de colesterol intracelular en los macrófagos.
Los investigadores probaron el efecto de AIBP y anti-VEGF en la progresión de la enfermedad en este modelo de ratón. .
En ratones jóvenes de alrededor de ocho semanas de edad, tanto la AIBP como el anti-VEGF fueron igualmente efectivos para controlar la progresión de la enfermedad. En ratones de edad intermedia, que tenían alrededor de ocho meses o el equivalente de personas de mediana edad, los macrófagos mostraron una mayor acumulación de colesterol. En este grupo, el tratamiento anti-VEGF fue menos eficaz en comparación con los ratones más jóvenes, pero el tratamiento con AIBP fue igual de eficaz en el control de la enfermedad.
El grupo de ratones de mayor edad, que tenía unos 18 meses o el equivalente de personas mayores, mostraron la mayor acumulación de colesterol dentro de los macrófagos y fueron resistentes al tratamiento anti-VEGF. Curiosamente, la AIBP sola tampoco inhibió la CNV, pero la combinación de AIBP con anti-VEGF superó la resistencia anti-VEGF y suprimió contundentemente la CNV inducida por láser en un 47 por ciento.
Este estudio también aumentó nuestra comprensión del mecanismo subyacente a la resistencia anti-VEG. Los investigadores proporcionan pruebas sólidas de que la acumulación de colesterol en los macrófagos viejos juega un papel central en la resistencia anti-VEGF porque los ratones viejos respondieron al tratamiento anti-VEGF cuando los macrófagos se agotaron químicamente. Fu, Fang y sus colegas proponen que el efecto beneficioso de AIBP probablemente se deba tanto a su capacidad para mejorar la eliminación de colesterol de los macrófagos como a su función antiinflamatoria.
Implicaciones clínicas
«Nuestro Los hallazgos nos alientan a probar la terapia combinada de AIBP y anti-VEGF en ensayos clínicos para determinar si puede ayudar a los pacientes con la afección», dijo Fu. «La cantidad proyectada de personas con degeneración macular relacionada con la edad es de 196 millones en 2020 y de 288 millones en 2040. Existe un gran interés en nuevas terapias para esta devastadora afección».
Coautor, el Dr. James Handa , Jefe de la División de Retina en el Wilmer Eye Institute, Johns Hopkins School of Medicine, dijo: «La degeneración macular relacionada con la edad tiene múltiples factores que contribuyen a su desarrollo; por lo tanto, los tratamientos futuros que se dirijan a múltiples vías, como lo que describimos aquí, puede conducir a resultados más efectivos».
«Como científico cardiovascular, mi investigación se centra en el metabolismo del colesterol y la angiogénesis, la formación de nuevos vasos sanguíneos. Mi equipo ha estado colaborando con el Dr. Fu durante varios años. en el desarrollo de AIBP como un tratamiento potencial para la degeneración macular relacionada con la edad», dijo Fang. «Nuestros estudios muestran que la AIBP puede ser una terapia prometedora para el tratamiento de la NVC. En comparación con la terapia anti-VEGF estándar, la AIBP se enfoca en múltiples causas de degeneración macular relacionada con la edad al corregir los perfiles adversos asociados con el envejecimiento. El descubrimiento de que la combinación la terapia puede superar la resistencia anti-VEGF muestra el poder de la investigación multidisciplinaria».
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St18 es un regulador negativo de VEGF Más información: Lingping Zhu et al, Combination of apolipoprotein-AI/apolipoprotein-AI binding protein and anti-VEGF Resistencia al VEGF en la neovascularización coroidea en ratones, Communications Biology (2020). DOI: 10.1038/s42003-020-1113-z Información de la revista: Communications Biology
Proporcionado por Baylor College of Medicine Cita: Combatir la resistencia a los medicamentos en la mácula relacionada con la edad degeneración (2020, 16 de julio) recuperado el 31 de agosto de 2022 de https://medicalxpress.com/news/2020-07-combating-drug-resistance-age-related-macular.html Este documento está sujeto a derechos de autor. Aparte de cualquier trato justo con fines de estudio o investigación privados, ninguna parte puede reproducirse sin el permiso por escrito. El contenido se proporciona únicamente con fines informativos.