Investigadores descubren el primer inhibidor amplio de polimerasas de paramixovirus
Ilustración del virus que causa el sarampión. Crédito: CDC/ Allison M. Maiuri, MPH, CHES
Investigadores en la Instituto de Ciencias Biomédicas de la Universidad Estatal de Georgia.
El fármaco se une e inhibe las polimerasas de paramixovirus, los complejos únicos de proteínas virales que son esenciales para la replicación del genoma del virus y la expresión de las proteínas virales. Identificado en el estado de Georgia a través de un análisis de drogas de alto rendimiento, el compuesto es muy potente en células cultivadas y tejidos primarios del epitelio de las vías respiratorias humanas, se tolera bien y proporciona una recuperación completa de una infección letal por paramixovirus en animales cuando se administra por vía oral. Estos hallazgos se publicaron en línea el 13 de julio en Nature Microbiology.
«Creemos que un fármaco viable para el tratamiento de la infección por paramixovirus debe ser de amplio espectro», dijo el Dr. Richard Plemper, autor principal del estudio. , profesor universitario distinguido en el Instituto de Ciencias Biomédicas y director del centro de detección de alto rendimiento antiviral en el estado de Georgia.
«Debido a que muchos paramixovirus causan enfermedades infantiles graves, el diseño de ensayos clínicos es un desafío. En este estudio, nuestro objetivo era resolver el enigma buscando una clase de fármaco que fuera igualmente activa contra los paramixovirus que representan una amenaza importante para la salud de los niños y aquellos que causan enfermedades graves en adultos para abrir un camino hacia el desarrollo clínico».
«Para administrarse de manera segura a los niños, este medicamento también debe ser excepcionalmente bien tolerado, lo que excluye los inhibidores análogos del sustrato de la polimerasa de amplio espectro desarrollados hasta la fecha», dijo el Dr. Robert Cox, primer autor del estudio y postdoctoral. octoral Fellow en el laboratorio de Plemper.
El compuesto que identificaron, GHP-88309, tiene una potencia nanomolar contra los parainfluenzavirus humanos.
«Seleccionamos el parainfluenzavirus humano tipo 3 como nuestro paramixovirus de detección», dijo Plemper, «porque entre el 2 y el 14 por ciento de los receptores de trasplantes de células madre hematopoyéticas adultas en los Estados Unidos sufren anualmente una infección HPIV3 potencialmente mortal».
Además de bloquear los HPIV, el compuesto es igualmente activo contra los patógenos de un subgrupo diferente de paramixovirus que contiene el virus del sarampión.
«La amplia actividad de un inhibidor no nucleósido contra virus de diferentes subgrupos es muy inusual», dijo Cox. «Este comportamiento indica que hemos identificado un sitio farmacológico conservado en el complejo de la polimerasa».
A través de un enfoque bioquímico sofisticado, la creación de un análogo químico del fármaco que puede fotoactivarse para unirse permanentemente a su objetivo , los investigadores han localizado este sitio como un bolsillo conservado en la cavidad central del complejo de polimerasa. De acuerdo con un sitio de unión conservado para el fármaco, la resistencia viral a GHP-88309 siempre se asoció con una pérdida completa de patogenicidad.
Debido a la interrupción de los programas de vacunación por la pandemia de COVID-19, un aumento global en el sarampión Se temen casos.
«El sarampión es siempre una de las primeras enfermedades en regresar cuando cae la cobertura de vacunación en un área, porque el virus es excepcionalmente contagioso», explicó Plemper. «Debemos acelerar el desarrollo de nuevas clases de medicamentos como GHP-88309 ahora para mejorar la preparación contra los patógenos virales emergentes y reemergentes después de la pandemia de SARS-CoV-2».
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Los investigadores identifican áreas clave de la polimerasa del virus del sarampión para el desarrollo de fármacos antivirales. Más información: Inhibidor alostérico de amplio espectro eficaz por vía oral de la polimerasa del paramixovirus, Nature Microbiology (2020). DOI: 10.1038/s41564-020-0752-7 Información de la revista: Nature Microbiology
Proporcionado por la Universidad Estatal de Georgia Cita: Los investigadores descubren la primera inhibidor de las polimerasas de paramixovirus (2020, 13 de julio) recuperado el 31 de agosto de 2022 de https://medicalxpress.com/news/2020-07-first-in-class-broad-inhibitor-paramyxovirus-polymerases.html Este documento está sujeto a derechos de autor . Aparte de cualquier trato justo con fines de estudio o investigación privados, ninguna parte puede reproducirse sin el permiso por escrito. El contenido se proporciona únicamente con fines informativos.