Complejo proteico ligado al Alzheimer en superresolución
Crédito: CC0 Public Domain
Con la llegada de la microscopía de superresolución, los científicos pueden estudiar las asociaciones estrechas de proteínas mejor que nunca. En la última edición de eLife, el equipo de Wim Annaert (VIB-KU Leuven) combina técnicas de imagen de última generación para investigar la distribución de -secretasa, un complejo proteico asociado tanto con la enfermedad de Alzheimer como con el cáncer.
-Secretase es un complejo enzimático transmembrana que consta de cuatro subunidades proteicas diferentes. Ha recibido mucha atención de la investigación debido a su vínculo con la enfermedad de Alzheimer y el cáncer, pero debido a la falta de resolución, durante mucho tiempo ha sido difícil visualizar directamente las asociaciones de proteínas dentro y entre estos complejos.
» Si bien se ha logrado un enorme progreso en los últimos años para revelar la estructura de la proteína secretasa a resolución atómica, aún carecíamos de evidencia visual directa sobre su distribución en las membranas de las células vivas», dice el prof. Wim Annaert del VIB-KU Leuven Center for Brain & Disease Research.
Su equipo estudia la biología molecular del transporte de membrana en la salud y la enfermedad, y aprovechó los avances en microscopía de superresolución para analizar la distribución de complejos de -secretasa.
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Visualización de complejos de -secretasa únicos
«Dado el límite de difracción de la luz, la microscopía convencional está limitada a ~200 nm resolución lateral, lo que significa que las proteínas que están más juntas no se pueden distinguir entre sí», explica Abril Escamilla-Ayala, Ph.D. estudiante en el laboratorio de Annaert. «Esto cambió radicalmente con la introducción de la superresolución y la microscopía cuantitativa. Ahora podemos ver estructuras subcelulares de cerca y estudiar la distribución a escala nanométrica de proteínas individuales y complejos en su contexto nativo».
El equipo utilizó estrategias de imagen complementarias para mostrar por primera vez la estequiometría del complejo -secretasa mientras se encuentra incrustado en su entorno natural. Descubrieron que la mayoría de los complejos presentes en la superficie celular son monómeros o dímeros, mientras que los ensamblajes de orden superior son raros.
Puntos críticos
Secretasas, como -secretasa, recortan piezas de otras proteínas incrustadas en la membrana celular. Annaert y su equipo observaron las asociaciones entre la -secretasa y dos de sus sustratos (la proteína precursora de amiloide y la N-cadherina) y entre la -secretasa y otras dos secretasas (ADAM10 y BACE1). Detectaron asociaciones dentro de una distancia de 100 nm entre la -secretasa y sus sustratos, pero no otras secretasas, aunque hubo puntos críticos dinámicos para el reclutamiento de secretasas.
«En contraste con estudios anteriores, nuestros hallazgos no respaldan la noción de so- llamadas megaasociaciones de -secretasa con otras secretasas. Por el contrario, nuestros hallazgos sugieren que los ‘puntos críticos’ son frecuentados transitoriamente por diferentes secretasas», dice Annaert. Curiosamente, el tratamiento con inhibidores de la secretasa resultó en una disminución de los puntos críticos.
Los hallazgos destacan el poder de la microscopía de superresolución para el estudio de la distribución y la dinámica de la secretasa en la membrana en tiempo real. Cuando se trata de su papel en la enfermedad de Alzheimer, Annaert cree que los estudios de resolución a nanoescala serán el camino a seguir: «Caracterizar la distribución, las asociaciones y la dinámica del complejo enzimático en los sitios de contacto neuronal brindará una visión mucho más detallada de los mecanismos moleculares que impulsan la enfermedad.»
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El triturador de proteínas regula el metabolismo de las grasas en el cerebro Más información: Abril Anglica Escamilla-Ayala et al. La microscopía de superresolución revela presenilin1/-secretasa principalmente mono y dimérica en la superficie celular, eLife (2020). DOI: 10.7554/eLife.56679 Información de la revista: eLife
Proporcionado por VIB (Instituto de Biotecnología de Flandes) Cita: Complejo proteico ligado al Alzheimer en súper resolución ( 2020, 9 de julio) recuperado el 31 de agosto de 2022 de https://medicalxpress.com/news/2020-07-alzheimer-linked-protein-complex-super-solution.html Este documento está sujeto a derechos de autor. Aparte de cualquier trato justo con fines de estudio o investigación privados, ninguna parte puede reproducirse sin el permiso por escrito. El contenido se proporciona únicamente con fines informativos.