Preguntas y respuestas: Navegando por las tormentas de citoquinas

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Es una trayectoria seguida por muchas personas que experimentan un caso grave de COVID-19: se sienten mal durante unos días, mejoran en uno o dos días y luego , una semana o 10 días después de su infección, tienen dificultades respiratorias, un accidente cerebrovascular, daño de órganos u otra complicación peligrosa y terminan en la unidad de cuidados intensivos.

Aunque quedan innumerables misterios sobre esta enfermedad, algunos médicos y científicos han llegado a creer que este resurgimiento de los síntomas en ciertos pacientes es el resultado de una tormenta de citocinas, una avalancha de actividad inmunitaria que se sale de control y causa daños graves o incluso muerto.

Con un interés mutuo en la inmunología, tanto en sus aspectos beneficiosos como perjudiciales, Nilam Mangalmurti, médico científico de la Escuela de Medicina Perelman (PSOM), y Christopher Hunter, inmunólogo de la Escuela de Medicina Veterinaria, descubrieron que habían mucho que discutir después de que los colegas los presentaran hace dos años. Su interés compartido ganó una nueva relevancia durante la pandemia, y recientemente se unieron para escribir un manual sobre las tormentas de citoquinas para la revista Immunity.

Penn Today habló con Mangalmurti y Hunter para hablar sobre lo que han aprendido, qué preguntas son más apremiantes para avanzar y cómo se está aplicando la ciencia emergente al COVID-19 y otras enfermedades.

¿Cómo define la tormenta de citoquinas y la sepsis?

Hunter: La última vez que tuve gripe, hace unos 20 años, tenía fiebre, sentí que mis huesos estaban siendo aplastado, y pensé que iba a morir. Eso no fue porque el virus se replicaba en mis pulmones y causaba una gran cantidad de daño; era que estos factores inmunes solubles en todas partes de mi cuerpo, estas citocinas, estaban causando este bloqueo de todo el cuerpo y haciendo que todo se sintiera terrible. Así es como la gente piensa acerca de las tormentas de citocinas.

Todo el mundo tiene citocinas circulando en el cuerpo; eso es una parte normal de la respuesta inmunológica. Pero cuando esa respuesta sobrepasa el lugar donde debería estar para eliminar una infección, ahí es donde se vuelve patológica y se considera una «tormenta». Y no tiene que ser una infección lo que la desencadena. Podría ser que algo active una célula T por error, podría ser una respuesta autoinmune o podría ser un tratamiento que aumente la respuesta inmunitaria para curar el cáncer.

Mangalmurti: La sepsis ahora se define como una respuesta anormal del huésped a un patógeno, ya sea una bacteria, un virus, un parásito o un hongo. La mayoría de las personas deberían poder eliminar el patógeno y volver a un estado normal. La sepsis es una respuesta desregulada en la que no necesariamente se vuelve a la normalidad. En la sepsis, la respuesta a menudo se caracteriza por una respuesta hiperinflamatoria e inmunosupresora que ocurre al mismo tiempo.

Hunter: Una tormenta de citoquinas puede ser parte de eso. La pregunta es, ¿En qué momento la activación de las citocinas se vuelve patológica? Los inmunólogos pueden hablar de tormentas de citoquinas, pero no estoy seguro de que realmente entendamos por qué hacen que nuestros músculos duelan o causen fiebre, dificultad respiratoria o insuficiencia cardíaca. Esa es una de las cosas que estamos tratando de explicar. ¿Por qué se siente así? ¿Cómo se amplifica? ¿Por qué algunas personas dan una respuesta adecuada para controlar la infección y sobreviven mientras que otras se exceden y mueren?

Una conclusión de este trabajo parece ser que la respuesta inmunitaria no siempre es completamente protectora o completamente dañina, pero ¿puede estar en algún punto intermedio?

Hunter: Sí, se trata de equilibrio. Por supuesto, sabemos que una respuesta inmunitaria puede ser protectora, pero también existen enfermedades inmunomediadas. Todo el mundo conoce a alguien con una afección mediada por el sistema inmunitario, como artritis, lupus, diabetes y enfermedad inflamatoria intestinal.

¿Cómo han estado trabajando juntos?

Hunter: Cuando Nilam y yo nos conocimos, rápidamente me di cuenta de que mis intereses coincidían con los de ella. Hago inmunología básica estudiando ratones, mientras que la ciencia de Nilam se basa en su tiempo en la UCI. Disfruté recibiendo su perspectiva sobre cómo funciona la enfermedad y el modelo de sistema infeccioso que usa mi laboratorio. Cuando Immunity nos pidió que escribiéramos un manual para las personas que realmente no sabían lo que era una tormenta de citoquinas, aprovechamos esa oportunidad y la aprovechamos.

Mangalmurti: Una pandemia nunca es algo bueno, pero ha sido una oportunidad de aprendizaje para todos nosotros y una oportunidad de reunir a científicos de banco con médicos y médicos-científicos. Tenemos una gran cantidad de investigadores de sepsis en el campus que no necesariamente piensan que están estudiando la sepsis o no contextualizan su trabajo de esa manera.

Un grupo de médicos e inmunólogos, incluidos Chris y yo, iniciamos un grupo de trabajo conjunto sobre sepsis para poder reunir a científicos de muchos ámbitos de la vida, desde epidemiología clínica hasta científicos básicos fundamentales. En la primera reunión que tuvimos hubo tantas ideas que iban y venían sobre la sepsis, los patógenos y la respuesta del huésped. Fue emocionante ver a personas de PSOM, el Children’s Hospital of Philadelphia y Penn Vet tan comprometidas.

Ahora, con la pandemia, el enfoque en la comprensión de la respuesta del huésped a la infección se amplía y es relevante para preguntas como por qué algunas personas con COVID no tienen síntomas, mientras que otras se ven muy afectadas.

¿Cómo lo que estamos viendo con COVID-19 confirma o cambia lo que entendemos sobre las tormentas de citoquinas y cómo abordarlas en los pacientes?

Mangalmurti: Parte de por qué quería hacer este manual fue clasificar esta increíble cantidad de información sobre COVID que ha estado llegando de Twitter, bioRxiv, medRxiv y otros lugares y tratar de encontrarle sentido.

Hubo un artículo de opinión en The Lancet al principio de la pandemia al que todos se aferraron y que sugería que las terapias específicas para controlar las tormentas de citoquinas serían beneficiosas para el COVID. Fue al principio de la pandemia, y esta idea parecía tener sentido. Pero no tenemos pruebas rigurosas que lo respalden y, a medida que aprendimos más, nos dimos cuenta de que no es tan simple.

En la sepsis, se han probado antes múltiples terapias para bloquear las citoquinas, y no ha habido ningún beneficio de supervivencia. De hecho, ha habido un aumento de la mortalidad, tal vez porque los medicamentos no logran el equilibrio adecuado entre la respuesta inmunitaria y la supresión inmunitaria o no se utilizan en el momento adecuado de la infección.

Una cosa que nos quedó muy clara después de la primera semana de ver pacientes con COVID-19 fue que la mayoría de los que ingresaban a la UCI con insuficiencia orgánica claramente tenían una afección que parecía predisponerlos a la lesión vascular: la obesidad. , diabetes, presión arterial alta, edad, antecedentes de enfermedad vascular o coágulos. Y eso fue sorprendente porque no es algo que solemos ver en la mayoría de las otras formas de sepsis u otras formas de síndrome de dificultad respiratoria aguda.

Eso nos hizo pensar en la inmunidad innata en el compartimiento vascular y si este virus tenía predilección por la vasculatura. Tal vez haya una manera de usar lo que sabemos sobre esta relación con la vasculatura para diseñar y usar terapias de anticitoquinas más específicas.

Por supuesto, cuando a los pacientes les está yendo mal, los médicos a menudo están desesperados por un tratamiento. Entiendo que; solo debemos recordar proceder con precaución cuando estamos tratando con medicamentos fuera de un ensayo controlado.

Hunter: Desde mi perspectiva, es emocionante pensar en las terapias dirigidas que ya están disponibles, como los anticuerpos contra las citoquinas que ya se usan en la clínica; tal vez podrían reutilizarse y usarse en este entorno. Pero realmente necesitamos grandes ensayos clínicos para evaluar si nuestro entusiasmo por algunos de estos enfoques es significativo y válido. Quizás una consecuencia de la pandemia es que más personas pensarán en cómo utilizar de manera más efectiva las terapias con citoquinas o los enfoques de neutralización de citoquinas, no solo en COVID-19 sino en la sepsis en general. La sepsis es una enfermedad en la que los avances en inmunología aún no han tenido el mismo impacto que tienen en otras afecciones, como el cáncer y la autoinmunidad.

¿Puede la idea de una tormenta de citoquinas ayudar a explicar el espectro de respuestas que ¿Han atendido al coronavirus, desde pacientes asintomáticos hasta aquellos con la enfermedad grave?

Mangalmurti: Ciertamente hay anécdotas de personas que contraen esta enfermedad que están en casa, tienen fiebre todas las noches, no no me siento bien. Estas personas están teniendo una tormenta de citocinas, pero se resuelve y no terminan con un ventilador en la UCI. Tal vez esos pacientes no tengan los factores predisponentes de los que hablamos. También podría ser que tengan menos carga viral.

Hunter: Nadie está estudiando a los pacientes asintomáticos. Una pregunta es, ¿Qué tan asintomáticos son realmente? Tal vez tuvieron un poco de fiebre un día; tal vez esa fue su «ducha» de citoquinas». Además, como mencionó Nilam, en todos los demás sistemas la cantidad de virus a la que estás expuesto es importante, así que no estoy seguro de por qué no importaría aquí también.

Escribiste este manual con la esperanza de llegar a una audiencia de inmunólogos. ¿Qué esperas que empiecen a hacer o que hagan más?

Hunter: Nosotros, los inmunólogos básicos, debemos pensar más en la fisiología de lo que estamos haciendo. A menudo, observamos las células inmunitarias de forma aislada. Necesitamos observar sus efectos en el sistema vascular, el impacto en la función pulmonar, el impacto en la función cardíaca. En general, debemos darnos cuenta que es realmente importante comprender el proceso completo de una enfermedad, mirar el sistema de manera más amplia.

Su trabajo parece subrayar el valor de la colaboración entre campos.

Hunter: Absolutamente. Nilam ha trabajado en sepsis y ha estado viendo pacientes con sepsis durante mucho tiempo. Ella está tratando con pacientes realmente enfermos que tienen muchas cosas que hacer. Los científicos básicos tienden querer simplificar y reducir las cosas. Y tienes que encontrarte en algún punto intermedio, creo, para enfermedades complejas. Penn es un muy buen lugar para hacer eso, en PSOM, CHOP y Penn Vet.

Mangalmurti: Por lo general, hablo con médicos sobre ARDS y sepsis, y ahora me asocio con inmunólogos que están tomando un profundizar en las citocinas, en la patobiología de estas cosas y observar más la interfaz huésped-patógeno, es una intersección realmente agradable. A pesar de lo terrible que ha sido la pandemia, espero que algunos de nuestros alumnos se sientan intrigados por todas estas preguntas sin respuesta y quieran aprender más sobre los procesos de la enfermedad.

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Un análisis de sangre en el momento del diagnóstico de COVID-19 puede predecir la gravedad de la enfermedad, según un estudio Más información: Nilam Mangalmurti et al., Cytokine Storms: Understanding COVID-19. Inmunidad (2020). DOI: 10.1016/j.immuni.2020.06.017 Información de la revista: Immunity

Proporcionado por la Universidad de Pensilvania Cita: Preguntas y respuestas: Navegando tormentas de citocinas (8 de julio de 2020) ) recuperado el 31 de agosto de 2022 de https://medicalxpress.com/news/2020-07-qa-cytokine-storms.html Este documento está sujeto a derechos de autor. Aparte de cualquier trato justo con fines de estudio o investigación privados, ninguna parte puede reproducirse sin el permiso por escrito. El contenido se proporciona únicamente con fines informativos.