Los compuestos detienen la replicación del SARS-CoV-2 al dirigirse a una enzima viral clave
Tres configuraciones de sitios activos donde el inhibidor GC-376 se une con la proteasa principal del virus COVID-19 (objetivo del fármaco Mpro), como se muestra en el modelo informático 3D. Crédito: Imagen generada por Yu Chen, University of South Florida Health, utilizando cristalografía de rayos X virus respiratorio.
Los científicos de la Facultad de Medicina Morsani de la Universidad de South Florida Health (USF Health) trabajaron recientemente con colegas de la Facultad de Farmacia de la Universidad de Arizona para identificar varios compuestos existentes que bloquean la replicación del virus COVID-19 (SARS-CoV-2) dentro de células humanas cultivadas en el laboratorio. Todos los inhibidores demostraron potentes interacciones químicas y estructurales con una proteína viral fundamental para la capacidad de proliferación del virus.
El estudio de descubrimiento de fármacos del equipo de investigación apareció el 15 de junio en Cell Research, una revista de alto impacto de Nature.
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Los candidatos a fármacos más prometedores, incluido el boceprevir, un medicamento contra la hepatitis C aprobado por la FDA, y un medicamento antiviral veterinario en investigación conocido como GC-376, se dirigen a la proteasa principal del SARS-CoV-2 (Mpro), una enzima que elimina proteínas de una cadena larga que produce el virus cuando invade una célula humana. Sin Mpro, el virus no puede replicarse e infectar nuevas células. Esta enzima ya había sido validada como objetivo de un fármaco antiviral para el SARS y el MERS originales, ambos genéticamente similares al SARS-CoV-2.
«Con una enfermedad infecciosa que emerge rápidamente como la COVID-19, no No tengo tiempo para desarrollar nuevos medicamentos antivirales desde cero», dijo Yu Chen, PhD, profesor asociado de medicina molecular de USF Health y coautor del artículo de Cell Research. «Ya existen muchos buenos candidatos a fármacos como punto de partida. Pero, con nueva información de estudios como el nuestro y la tecnología actual, podemos ayudar a diseñar fármacos aún mejores (reutilizados) mucho más rápido».
Antes de la pandemia, el Dr. Chen aplicó su experiencia en el diseño de medicamentos basados en la estructura para ayudar a desarrollar inhibidores (compuestos de medicamentos) que se dirigen a las enzimas bacterianas que causan resistencia a ciertos antibióticos comúnmente recetados, como la penicilina. Ahora su laboratorio enfoca sus técnicas avanzadas, incluida la cristalografía de rayos X y el acoplamiento molecular, en buscar formas de detener el SARS-CoV-2.
Mpro representa un objetivo atractivo para el desarrollo de fármacos contra COVID-19 debido a el papel esencial de la enzima en el ciclo de vida del coronavirus y la ausencia de una proteasa similar en los humanos, dijo el Dr. Chen. Dado que las personas no tienen la enzima, es menos probable que los medicamentos dirigidos a esta proteína causen efectos secundarios, explicó.
Michael Sacco, estudiante de doctorado de University of South Florida Health, trabajó con el Dr. Chen para determinar las interacciones entre el candidato a medicamento antiviral GC -376 y la principal proteasa de COVID-19. Sacco se muestra aquí mirando cristales de proteína viral bajo un microscopio. Crédito: Salud de la Universidad del Sur de Florida.
A continuación, se describen los cuatro principales candidatos a fármacos identificados por el equipo de Salud de la Universidad de Arizona-USF como los mejores (más potentes y específicos) para combatir el COVID-19. Estos inhibidores llegaron a la cima después de evaluar más de 50 compuestos de proteasa existentes para su posible reutilización:
- Boceprevir, un medicamento para tratar la hepatitis C, es el único de los cuatro compuestos ya aprobado por la FDA. . Ya se conoce su dosis efectiva, perfil de seguridad, formulación y cómo el cuerpo procesa el fármaco (farmacocinética), lo que aceleraría en gran medida los pasos necesarios para llevar boceprevir a ensayos clínicos para COVID-19, dijo el Dr. Chen.
- GC-376, un medicamento veterinario en investigación para una cepa mortal de coronavirus en gatos, que causa peritonitis infecciosa felina. Este agente fue el inhibidor más potente de la enzima Mpro en las pruebas bioquímicas, dijo el Dr. Chen, pero antes de que pudieran comenzar los ensayos en humanos, sería necesario probarlo en modelos animales de SARS-CoV-2. El Dr. Chen y su estudiante de doctorado Michael Sacco determinaron la estructura cristalina de rayos X de GC-376 unida por Mpro y caracterizaron las interacciones moleculares entre el compuesto y la enzima viral utilizando modelos informáticos 3D.
- Inhibidores de calpaína II y XII, los inhibidores de cisteína investigados en el pasado para el cáncer, las enfermedades neurodegenerativas y otras afecciones, también mostraron una fuerte actividad antiviral. Su capacidad para inhibir tanto Mpro como calpaína/catepsina proteasa sugiere que estos compuestos pueden incluir el beneficio adicional de suprimir la resistencia a los medicamentos, informan los investigadores.
Los cuatro compuestos fueron superiores a otros inhibidores de Mpro anteriormente identificado como adecuado para evaluar clínicamente el tratamiento del SARS-CoV-2, dijo el Dr. Chen.
Un candidato a fármaco prometedor, uno que mata o daña el virus sin destruir las células sanas, encaja perfectamente en la forma única de virus «bolsillo de unión» del receptor de proteína. GC-376 funcionó particularmente bien para ajustarse a (complementar) la forma de los sitios de unión de la enzima Mpro objetivo, dijo el Dr. Chen. Usando una analogía de candado (bolsillo de unión o receptor) y llave (fármaco), «GC-376 fue, con mucho, la llave con el mejor ajuste, o el más ajustado», agregó. «Nuestro modelo muestra cómo el inhibidor puede imitar el sustrato peptídico original cuando se une al sitio activo en la superficie de la proteasa principal del SARS-CoV-2».
En lugar de promover la actividad de la enzima viral, Al igual que lo hace normalmente el sustrato, el inhibidor disminuye significativamente la actividad de la enzima que ayuda al SARS-CoV-2 a hacer copias de sí mismo.
La visualización de interacciones tridimensionales entre los compuestos antivirales y la proteína viral proporciona una visión más clara comprensión de cómo funciona el complejo Mpro y, a largo plazo, puede conducir al diseño de nuevos medicamentos para el COVID-19, dijo el Dr. Chen. Mientras tanto, agregó, los investigadores se enfocan en llevar tratamientos antivirales dirigidos a la primera línea con mayor rapidez modificando los candidatos a fármacos contra el coronavirus existentes para mejorar su estabilidad y rendimiento.
Dr. Chen trabajó con el investigador principal Jun Wang, PhD, profesor asistente de farmacología y toxicología de la UA, en el estudio. El trabajo fue apoyado en parte por subvenciones de los Institutos Nacionales de Salud.
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El diseño basado en la estructura de candidatos a fármacos antivirales se dirige a la proteasa principal del SARS-CoV-2 Más información: Chunlong Ma et al, Boceprevir, GC-376 e inhibidores de calpaína II , XII inhiben la replicación viral del SARS-CoV-2 al dirigirse a la principal proteasa viral, Cell Research (2020). DOI: 10.1038/s41422-020-0356-z Información de la revista: Cell Research
Proporcionado por la Universidad del Sur de Florida Cita: Los compuestos detienen la replicación del SARS-CoV-2 al apuntar a la enzima viral clave (2020, 6 de julio) recuperado el 31 de agosto de 2022 de https://medicalxpress.com/news/2020-07-compounds-halt-sars-cov-replication-key.html Este documento está sujeto a derechos de autor. Aparte de cualquier trato justo con fines de estudio o investigación privados, ninguna parte puede reproducirse sin el permiso por escrito. El contenido se proporciona únicamente con fines informativos.