Nuevo método de detección apunta al peróxido de hidrógeno en la búsqueda de nuevas terapias contra el cáncer
Imagen de microscopía de fluorescencia de una muestra de tumor donde se han descubierto niveles elevados de peróxido de hidrógeno. Crédito: Instituto Tecnológico de Massachusetts
Los ingenieros químicos del MIT han desarrollado una forma de evaluar rápidamente los compuestos para determinar su potencial terapéutico para ciertos tipos de cáncer. Con un sensor diseñado genéticamente y tecnología de alto rendimiento, su método detecta cambios en las concentraciones celulares de peróxido de hidrógeno (H2O2), una molécula especializada conocida como oxidante.
«Las vías reguladoras de algunos tumores dependen de niveles elevados de H2O2», dice Hadley Sikes, profesor asociado y profesor de Desarrollo Profesional Esther y Harold E. Edgerton en el Departamento de Ingeniería Química. «Pero mayores aumentos en las concentraciones de este oxidante pueden conducir a la muerte celular programada». En las pantallas de los investigadores de 600 compuestos de molécula pequeña, pudieron identificar aquellos que aumentaron selectivamente el H2O2.
Otros esfuerzos de investigación han utilizado sondas que responden indiscriminadamente a diferentes tipos de oxidantes, lo que dificulta determinar precisamente qué compuestos tienen el mayor impacto en estas moléculas especializadas. La pantalla del MIT es la primera en concentrarse en un solo oxidante. Esto permitió al equipo caracterizar las respuestas celulares a fármacos potenciales y demostrar que algunos de estos compuestos activaron la toxicidad mediada por H2O2 en líneas celulares de cáncer susceptibles.
Su investigación aparece en Cell Chemical Biology. Yining Hao y Troy F. Langford son los primeros coautores. Los otros colaboradores son Sun Jin Moon, un estudiante graduado en ingeniería química, Kristen A. Eller, quien trabajó en el proyecto cuando era estudiante universitario, y Sikes.
«Nuestro trabajo ayuda a allanar el camino para oxidante a base de oxidante», dice Hao, quien está completando su doctorado en ingeniería química. «Estos estudios nos llevan en la dirección correcta para utilizar medicamentos de manera efectiva para tratar a diferentes pacientes: la idea detrás de la medicina personalizada», agrega Langford, ahora asociado de biotecnología de Cowen, Inc.
Muerte celular programada
El peróxido de hidrógeno pertenece a una familia de moléculas llamadas especies reactivas de oxígeno (ROS), que están involucradas en el metabolismo del oxígeno. «Se conocen como moléculas ‘Jekyll-and-Hyde'», dice Sikes. «Son parte de todas las cosas que necesitamos para vivir: toman oxígeno del aire, lo reducen a agua, generan energía para las células, pero las concentraciones no controladas de ROS durante demasiado tiempo pueden tener efectos negativos, como interferir con las vías de señalización dentro de las células».
Cuando las mutaciones genéticas desencadenan los cánceres, a veces los oxidantes, como el peróxido de hidrógeno, aumentan drásticamente, lo que desequilibra las funciones celulares. A medida que aumentan los niveles de peróxido de hidrógeno, las células cancerosas liberan antioxidantes para mantenerlas bajo control. Es un equilibrio metabólico difícil de mantener, y es esta debilidad la que los investigadores esperan explotar mientras buscan nuevas terapias contra el cáncer.
«La idea es que si aumentamos selectivamente el peróxido de hidrógeno, estas células cancerosas estresadas morirán primero», dice Hao.
«Estamos buscando vulnerabilidades moleculares que tendrán un mayor impacto en el cáncer que en los tejidos sanos que lo rodean», agrega Sikes.
Los medicamentos tienen surgieron para el arsenal anticancerígeno que tiene como objetivo actuar sobre estos mecanismos de peróxido de hidrógeno, ya sea elevando directamente los niveles celulares del oxidante o socavando los sistemas antioxidantes. Pero no entregan uniformemente. Sin un método seguro para detectar el peróxido de hidrógeno en las células cancerosas antes y después del tratamiento farmacológico, la terapia de precisión sigue estando fuera de su alcance.
El biosensor que Langford y Sikes idearon en 2018 abordó este problema. Utiliza una enzima llamada peroxirredoxina-2, que puede registrar cambios en los niveles de peróxido de hidrógeno. Langford diseñó el sensor para que emita fluorescencia cuando reacciona con peróxido de hidrógeno.
«Queríamos usar este sensor de una manera práctica y pensamos: ‘¿Qué mejor manera de hacerlo que con un alto pantalla de rendimiento, utilizando una biblioteca de compuestos anticancerígenos justo al lado en el Instituto Koch para la Investigación Integrativa del Cáncer?'», dice Langford. «Tomamos estas pequeñas moléculas de su colección y agregamos sistemáticamente cada una a las células cancerosas que contenían nuestro sensor».
Sikes tomó la decisión deliberada de tomar compuestos que «ya estaban aprobados por la FDA y eran seguros para los humanos, «, dice, incluidos algunos que se habían investigado previamente como medicamentos contra el cáncer. La pregunta era cuál, si es que había alguno, podría ser efectivo para elevar las concentraciones de peróxido de hidrógeno en las líneas celulares de cáncer humano que el equipo había ensamblado.
Iluminando
Mientras pasaban sus pantallas, Los investigadores buscaron la fluorescencia roja de la sonda que indicaba un aumento en los niveles de peróxido de hidrógeno después de que los medicamentos interactuaran con las células. De hecho, hubo tales aciertos, pero en el análisis de datos, Hao descubrió que «muchas de estas señales eran extrañamente altas, fuera del rango del sensor».
Los investigadores realizaron una segunda ronda para asegurarse de que las señales en realidad refleja los cambios en el nivel de peróxido de hidrógeno. Después de revisar la biblioteca de fármacos candidatos, los investigadores no solo identificaron compuestos que modulaban el peróxido de hidrógeno en células cancerosas específicas, sino que también vincularon algunos de esos compuestos con la muerte de las células.
Hubo sorpresas. Un fármaco, SMER3, un antifúngico, aumentó los niveles de peróxido de hidrógeno. «Este fue el más emocionante con el que nos encontramos», dice Sikes. «Mata la levadura y resultó ser efectivo para matar un subconjunto de cánceres».
Otro titular de su estudio: un importante medicamento contra el cáncer con reputación de aumentar los niveles de oxidantes fue un fracaso en su pantalla. . «El cisplatino no indujo peróxido de hidrógeno», dice Sikes. «Tal vez induce a otros oxidantes, pero no a este que impulsa las vías de respuesta a la muerte en un subconjunto de cánceres».
Su trabajo ya ha catalizado nuevas empresas. Sikes se está asociando con un médico de Boston que se especializa en cánceres que se sabe que son vulnerables a los defectos de ROS, como el cáncer de colon. Como parte de la investigación de su tesis, Langford probó SMER3 en células de cáncer de colon. «Mata ciertas líneas celulares de manera muy eficiente», dice Hao, «y nos gustaría entenderlo mejor, para saber si es seguro y a qué vías celulares se dirige exactamente».
Los siguientes pasos implican moverse en modelos animales con cánceres derivados de pacientes, dice Sikes, y eventualmente en poblaciones de pacientes.
Más allá del peróxido de hidrógeno, Sikes prevé tomar otras moléculas que cumplen funciones críticas en las células, y que también podrían servir como potentes dianas anticancerígenas. «Hay especies reactivas de nitrógeno y azufre que probablemente también sean igualmente importantes y dignas de exploración».
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La molécula sensible al peróxido de hidrógeno revela si los medicamentos de quimioterapia están teniendo los efectos previstos Más información: Yining Hao et al, Bibliotecas de compuestos de detección para terapias contra el cáncer mediadas por H2O2 usando una peroxirredoxina -sensor basado en Cell Chemical Biology (2021). DOI: 10.1016/j.chembiol.2021.09.003 Información de la revista: Cell Chemical Biology
Proporcionado por el Instituto Tecnológico de Massachusetts Cita: Nuevo método de detección tiene como objetivo el peróxido de hidrógeno en the search for new cancer therapys (4 de noviembre de 2021) recuperado el 29 de agosto de 2022 de https://medicalxpress.com/news/2021-11-screening-method-hydrogen-peroxide-cancer.html Este documento está sujeto a derechos de autor. Aparte de cualquier trato justo con fines de estudio o investigación privados, ninguna parte puede reproducirse sin el permiso por escrito. El contenido se proporciona únicamente con fines informativos.