Progreso hacia un tratamiento para la enfermedad de Krabbe
El tratamiento de perros con la enfermedad de Krabbe, una condición rara y fatal que también afecta a los bebés, con una terapia génica dirigida al cerebro llevó a resultados notables en un estudio dirigido por un equipo de la Escuela de Medicina Veterinaria . Crédito: Cortesía de Charles Vite
En uno de cada 100 000 bebés, una mutación en el gen GALC causa un trastorno incurable y siempre mortal conocido como enfermedad de Krabbe infantil o leucodistrofia de células globoides. La mayoría de los niños con esta afección mueren antes de cumplir los 2 años.
Una afección paralela también afecta de forma natural a los perros, que suelen mostrar síntomas de la enfermedad a las seis semanas de edad y sucumben a ella a los pocos meses. Un estudio en el Journal of Clinical Investigation (JCI), dirigido por Charles Vite de la Escuela de Medicina Veterinaria, describe una terapia génica efectiva para la enfermedad de Krabbe en perros con un impacto duradero. Los perros que recibieron el tratamiento han vivido hasta los 4 años de edad y más sin síntomas significativos. El trabajo destaca el potencial de un enfoque de tratamiento similar en los niños.
«Esta enfermedad no tiene una buena terapia», dice Vite, profesor de neurología y autor principal del nuevo trabajo. «Hemos estado observando esta enfermedad en perros desde la década de 1990, pero realmente fue el cambio a un nuevo vector de terapia génica lo que nos dio la oportunidad de tratarla con un gran efecto en el sistema nervioso».
La enfermedad de Krabbe se encuentra dentro de un grupo de afecciones conocidas como enfermedades de almacenamiento lisosomal, caracterizadas por una acumulación de materiales en pequeños recipientes llamados lisosomas dentro de las células. Normalmente, el gen GALC codifica una enzima que descompone los lípidos en el cuerpo. En la enfermedad de Krabbe, el GALC mutado hace que se acumulen lípidos, lo que da como resultado un crecimiento deformado del revestimiento de las células nerviosas que contiene lípidos, la vaina de mielina, lo que conduce a una alteración de la señalización de las células nerviosas. Como resultado, los niños con la enfermedad de Krabbe experimentan síntomas neurológicos progresivos, que incluyen ceguera, sordera y parálisis.
Un trasplante de médula ósea durante el primer mes de vida puede prevenir la aparición de síntomas en aproximadamente el 30 % de los bebés. pero el procedimiento es sumamente arriesgado. «Realmente se necesita un nuevo tratamiento», dice Vite.
La enfermedad de Krabbe fue una de las primeras enfermedades genéticas pediátricas para las que se encontró un trastorno hereditario paralelo en los perros. Los caninos con la afección son parte del Centro de Referencia para Modelos Animales de Enfermedades Genéticas Humanas de Penn Vet, lo que permite la investigación de nuevas terapias.
Para mitigar los efectos de la enfermedad, los investigadores sabían que obtener una versión saludable del gen GALC al cerebro fue crucial. Pudieron avanzar al hacerlo mediante el uso de un vector particular para administrar el gen GALC, el vector AAV9, que se ha utilizado de manera eficaz en terapias génicas experimentales para otras enfermedades neurológicas y parece ser el mejor candidato para la aprobación de la FDA.
El lugar de entrega también fue importante. «Decidimos que lo inyectaríamos en el líquido cefalorraquídeo a través de la parte posterior de la cabeza, que es el medio más efectivo para llegar al cerebro», dice Vite.
Los investigadores usaron dosis altas y bajas de la terapia génica, administrándola a perros que tenían dos semanas de edad, antes de que aparecieran los síntomas, o seis semanas de edad, después de que los síntomas neurológicos habían comenzado a surgir.
Vite y sus colegas estaban preocupados de que simplemente entregar una copia normal de Es posible que GALC no alivie por completo los síntomas de la afección, que se debe en parte a la acumulación de un compuesto tóxico llamado psicosina a partir del metabolismo errante de la enzima GALC mutante. Pero el equipo estaba entusiasmado con los espectaculares resultados.
Los perros que recibieron la terapia génica en dosis altas antes de la aparición de los síntomas no solo tenían una mielinización saludable en sus cerebros, sino que la terapia génica también mantuvo la mielinización del sistema nervioso periférico. sistema. «Fue una gran sorpresa para nosotros», dice Vite. «Que inyectar una terapia génica en el líquido cefalorraquídeo puede afectar positivamente tanto al sistema nervioso central como al periférico fue realmente emocionante». Estos perros también han vivido sin síntomas durante más de cuatro años.
Incluso los perros tratados después de que comenzaron a mostrar síntomas vivieron significativamente más tiempo con la terapia que sin ella. Sin embargo, la dosis más baja de terapia génica resultó en una forma intermedia de la enfermedad, lo que subraya la importancia de identificar la dosis correcta al traducir los hallazgos a los niños.
Allison Bradbury, ex investigadora postdoctoral de Vite y líder autor del artículo de JCI, ahora es investigador en el Nationwide Children’s Hospital y hará un seguimiento del trabajo para comprender cómo la terapia reduce los niveles de psicosina en todo el cuerpo.
Mientras tanto, el grupo de Vite espera para determinar cómo se pueden usar las diferencias de tamaño y biología entre perros y niños para identificar una dosis efectiva para ambos.
Y dado el efecto de la terapia que el equipo observó en los nervios periféricos, Vite se energiza con la perspectivas de tal enfoque no solo en la enfermedad de Krabbe sino en otras enfermedades que involucran el sistema nervioso periférico.
«La esperanza es usar el modelo como un método para comprender los mecanismos que funcionan en los nervios periféricos y cómo podemos ta rget neuropatías periféricas», dice Vite.
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Los investigadores descubren el mecanismo celular implicado en la enfermedad de Krabbe Más información: Allison M. Bradbury et al, Enfermedad de Krabbe tratada con éxito mediante monoterapia de terapia génica intratecal, Revista de Investigación Clínica ( 2020). DOI: 10.1172/JCI133953 Información de la revista: Journal of Clinical Investigation
Proporcionado por la Universidad de Pensilvania Cita: Progreso hacia un tratamiento para la enfermedad de Krabbe (27 de agosto de 2020) recuperado el 31 de agosto de 2022 de https://medicalxpress.com/news/2020-08-treatment-krabbe-disease.html Este documento está sujeto a derechos de autor. Aparte de cualquier trato justo con fines de estudio o investigación privados, ninguna parte puede reproducirse sin el permiso por escrito. El contenido se proporciona únicamente con fines informativos.