Los científicos descubren un objetivo para tratar la enfermedad del hígado graso
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Alrededor de 80 millones de estadounidenses tienen la enfermedad del hígado graso no relacionada con el abuso del alcohol. La enfermedad del hígado graso no alcohólico está asociada con la obesidad y la diabetes, y puede provocar daños hepáticos más graves, como la esteatohepatitis no alcohólica (EHNA), la cirrosis y el cáncer de hígado. Las enfermedades cardiovasculares, el cáncer colorrectal y el cáncer de mama en realidad son las principales causas de muerte en pacientes con enfermedad del hígado graso.
Varios medicamentos en etapas avanzadas de desarrollo han fallado debido a la complejidad de la enfermedad, la baja eficacia o la toxicidad de los medicamentos. Aunque se realizaron varios ensayos clínicos en las últimas décadas, actualmente no existe una terapia farmacéutica aprobada por la FDA para NASH.
Para comprender la complejidad de la progresión de la enfermedad del hígado graso, un equipo de científicos de la USC exploró el mecanismo molecular en NAFL/NASH experimental. El proyecto condujo al descubrimiento de un posible gen objetivo terapéutico, SH3BP5, también conocido como SAB.
«El hallazgo es la culminación de años de trabajo del equipo, que incluye especialistas en bioinformática de la USC, patólogos, estudiantes, visitantes académicos y colaboradores», dijo Sanda Win, MD, Ph.D., profesora asistente de medicina de investigación en la división GI/Hígado en el Departamento de Medicina de la Escuela de Medicina Keck de la USC.
As Win explica, SAB es una proteína de la membrana externa de las mitocondrias, que se conoce como el centro neurálgico de la célula. La función biológica de SAB no se conocía hasta que los investigadores de la USC la descubrieron por primera vez hace 10 años. SAB es una proteína fundamental, y el nivel de SAB determina la gravedad del daño hepático en un modelo de lesión hepática inducida por paracetamol y un modelo de insuficiencia hepática aguda inducida por factor necrótico tumoral (TNF). SAB es un objetivo de la quinasa activada por estrés (JNK) que luego conduce a una función mitocondrial deteriorada y un aumento en las especies de oxígeno reactivas tóxicas. Curiosamente, la activación del gen SAB y los niveles de proteína aumentan en un hígado graso inducido por la dieta y se correlacionan con la progresión de la enfermedad en modelos experimentales y la enfermedad del hígado graso humano, agregó Win.
«Podríamos prevenir toda esa progresión al eliminando el gen SAB en el hígado desde el principio en estos experimentos en animales adultos que luego fueron alimentados con una dieta alta en grasas», dijo Neil Kaplowitz, MD, profesor de medicina y presidente de la cátedra de medicina Thomas H. Brem en la Escuela Keck.
El proyecto se inició con una subvención piloto a Win financiada por el Centro de Investigación de Enfermedades del Hígado de la USC y el premio de Becarios Docentes de la Fundación Donald E. y Delia Baxter. La investigación se publicó recientemente en Hepatology, una revista de la Asociación Estadounidense para el Estudio de las Enfermedades del Hígado.
Los ratones fueron alimentados con sobrealimentación, en realidad una dieta de gránulos de alimentos ricos en grasas con agua añadida de sacarosa y fructosa. La alimentación a largo plazo de una dieta alta en grasas y azúcar causa obesidad, diabetes y enfermedades del hígado graso. Pero incluso en ratones que habían sido alimentados con una dieta alta en grasas y azúcar durante un año, «si introdujéramos esta antisentido dirigida a las células hepáticas, cuando los ratones ya tenían una enfermedad establecida con inflamación y fibrosis en el hígado, podríamos revertir todo, normalizar su resistencia a la insulina y disminuir notablemente la acumulación de grasa en el hígado y también la inflamación y la fibrosis en el hígado», dijo Kaplowitz.
Un beneficio, dijo Win, es que «no No es necesario eliminar o eliminar por completo la proteína SAB. Administrar la dosis, solo para mantener el nivel normal de SAB, previene o revierte el progreso de la enfermedad». Con la ventaja de la ciencia avanzada en oligonucleótidos antisentido (ASO), diseñados y sintetizados por colaboradores de Ionis Pharmaceuticals Inc., de Carlsbad, California, el equipo es optimista sobre la terapia de ADN dirigida a SAB.
La investigación muestra cuánto daño al hígado de las elecciones dietéticas podría evitarse a través de cambios modestos en el comportamiento. Dar a los ratones terapia antisentido durante los primeros seis meses en realidad los ayudó a perder peso. Los autores advierten que los estudios con ratones no siempre se traducen en suposiciones sobre humanos.
«No hay duda de que muchas cosas que han tenido éxito en ratones no funcionan en humanos», dijo Kaplowitz. Pero «nuestros datos sugieren que este es un objetivo terapéutico potencial realmente fuerte, y no vemos ningún inconveniente en interferir directamente con SAB al reducirlo».
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La dieta desempeña un papel fundamental en la NASH que progresa a cáncer de hígado en un modelo de ratón Más información: Sanda Win et al, Hepatic Mitochondrial SAB Deletion or Knockdown Alleviates DietInduced Metabolic Syndrome, Steatohepatitis, y Fibrosis Hepática, Hepatología (2021). DOI: 10.1002/hep.32083 Información de la revista: Hepatología
Proporcionado por la Universidad del Sur de California Cita: Los científicos descubren un objetivo para tratar la enfermedad del hígado graso (2021, noviembre 3) recuperado el 29 de agosto de 2022 de https://medicalxpress.com/news/2021-11-scientists-fatty-liver-disease.html Este documento está sujeto a derechos de autor. Aparte de cualquier trato justo con fines de estudio o investigación privados, ninguna parte puede reproducirse sin el permiso por escrito. El contenido se proporciona únicamente con fines informativos.