Nuevo tratamiento desarrollado muestra éxito en tumores sólidos de alto riesgo

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A pesar del tratamiento intensivo, los tumores sólidos de alto riesgo como el neuroblastoma, el sarcoma de Ewing y el rabdomiosarcoma son difíciles de curar porque la enfermedad en esos los pacientes de riesgo no responden a la terapia. La quimioterapia convencional administrada por vía intravenosa o por vía oral administra solo una pequeña cantidad de los medicamentos al tumor, lo que no solo hace que el tratamiento sea ineficaz, sino que también provoca resistencia a los medicamentos y efectos secundarios graves, como diarrea, supresión de la médula ósea y neoplasias malignas secundarias.

Ahora, en un estudio innovador, los investigadores del Children’s Hospital of Philadelphia (CHOP) han demostrado que un tratamiento mejorado desarrollado en su laboratorio conduce a remisiones a largo plazo en el 80 % al 100 % de los ratones con resistencia a los medicamentos o riesgo de tumores sólidos. La investigación, que pronto podría conducir a ensayos clínicos, se describió hoy en Cancer Research, una revista de la Asociación Estadounidense para la Investigación del Cáncer.

«Los resultados de nuestros estudios muestran que la terapia contra el cáncer que desarrollamos es altamente eficaz en el tratamiento de al menos tres tipos diferentes de tumores sólidos pediátricos de alto riesgo con resistencia intrínseca o adquirida a los medicamentos», dijo el Dr. Garrett M. Brodeur, director del Programa de predisposición al cáncer de CHOP y coautor principal del estudio, junto con Michael Chorny, Ph.D. e Ivan Alferiev, Ph.D. «Dado que también es probable que este tratamiento sea mucho menos tóxico que la mayoría de las terapias contra el cáncer para este tipo de tumores, además de mostrar efectos terapéuticos notables contra la enfermedad agresiva, creemos que estos resultados justifican una mayor exploración del agente en ensayos clínicos». /p>

Creación de un (pro)fármaco mejor

El agente desarrollado por los investigadores es un profármaco, un medicamento que permanece inerte hasta que el cuerpo lo convierte en un fármaco farmacológicamente activo. El fármaco activo de este estudio pertenece a una familia de camptotecinas, compuestos conocidos por promover la muerte celular y destruir tumores. Se han utilizado otras camptotecinas, en particular irinotecán y topotecán, para tratar tumores sólidos, pero a menudo son ineficaces contra enfermedades de alto riesgo porque los tumores son inicialmente resistentes al fármaco o desarrollan resistencia con el tiempo. El irinotecán en sí también es un profármaco cuyo agente activo, SN38, muestra una eficacia limitada porque se inactiva y elimina rápidamente del cuerpo, por lo que solo una pequeña fracción llega al tumor. Al mismo tiempo, el irinotecán todavía logra causar efectos secundarios graves, incluida la supresión de la médula ósea y la diarrea intratable.

Para superar los problemas de poca eficacia y alta toxicidad, los investigadores diseñaron un profármaco que vincula cuatro residuos de un fármaco mejorado farmacológicamente, SN22, a través de un enlace rompible a un andamio de polietilenglicol de cuatro brazos. Al unir los componentes SN22 de esta manera, el equipo de investigación pudo extender el tiempo de circulación del fármaco, lo que a su vez permitió que el tumor absorbiera de 50 a 100 veces más fármaco.

Debido a su estructura modificada, SN22 también está protegido de las enzimas que podrían inactivarlo, como lo hacen con otras camptotecinas, y de los transportadores celulares que podrían bombear el fármaco fuera de las células tumorales. Juntas, todas estas modificaciones ayudaron a que se acumulara más fármaco en el tumor, donde permaneció en las células sin ser exportado, por lo que los altos niveles de fármaco en el tejido tumoral se mantuvieron durante horas y días.

Los investigadores probaron su profármaco en varios modelos de enfermedad en ratones, incluido el neuroblastoma con resistencia intrínseca y adquirida a los fármacos, un sarcoma de Ewing quimiorresistente y un rabdomiosarcoma con fusión positiva. La administración del profármaco de SN22 resultó en la desaparición completa del tumor en todos los modelos, y estas remisiones completas duraron más de 6 meses en el 80 al 100 % de los casos, mientras que el tratamiento con irinotecán tuvo poco o ningún efecto.

Mejor seguridad Perfil

Además de ser muy eficaz contra los tumores resistentes a los medicamentos, el profármaco diseñado también tuvo menos toxicidad que el irinotecán. Mientras que el irinotecán condujo a enzimas hepáticas elevadas y recuentos sanguíneos alterados, el profármaco SN22 no provocó, ni provocó, ningún otro efecto adverso. La administración de SN22 en forma de profármaco también redujo la exposición de los órganos sanos al fármaco activo, y la mayor potencia de SN22 en comparación con el irinotecán significó que los investigadores podrían usar menos fármaco total para reducir los tumores, un enfoque bajo y lento que expone los tejidos a un bajo nivel de fármaco durante un largo período de tiempo.

«Tomados en conjunto, la eficacia superior y la biocompatibilidad mejorada de nuestro profármaco, que demostramos en varios modelos clínicamente relevantes de cáncer de alto riesgo, lo convierten en un producto altamente prometedor nueva terapia capaz de abordar las considerables limitaciones de los tratamientos actuales», dijo Chorny. «Nuestra estrategia es fácilmente escalable y esperamos evaluar su eficacia y seguridad en los pacientes».

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Nuevo sistema de administración de fármacos se muestra prometedor para combatir tumores sólidos Más información: Ivette Valencia-Sama et al. El estado de NRAS determina la sensibilidad a las terapias de combinación de inhibidores de SHP2 dirigidas a la vía RASMAPK en el neuroblastoma, Cancer Research (2020). DOI: 10.1158/0008-5472.CAN-19-3822 Información de la revista: Cancer Research

Proporcionado por Children’s Hospital of Philadelphia Cita: Nuevo tratamiento desarrollado muestra éxito en tumores sólidos de alto riesgo (24 de agosto de 2020) recuperado el 31 de agosto de 2022 de https://medicalxpress.com/news/2020-08-treatment-success-high-risk-solid-tumors.html Este documento está sujeto a derechos de autor. Aparte de cualquier trato justo con fines de estudio o investigación privados, ninguna parte puede reproducirse sin el permiso por escrito. El contenido se proporciona únicamente con fines informativos.