Superando la resistencia terapéutica en el cáncer de pulmón
Dr. Chadrick Denlinger. Crédito: Universidad Médica de Carolina del Sur
Una proteína altamente expresada en las células de cáncer de pulmón genera resistencia a las terapias dirigidas, informan investigadores de la Universidad Médica de Carolina del Sur en el Journal of Thoracic and Cardiovascular Surgery. En experimentos preclínicos, los investigadores demostraron que la inhibición de la proteína provocó la muerte de células de cáncer de pulmón de células no pequeñas que se habían vuelto resistentes a la terapia.
El equipo de MUSC estuvo dirigido por Chadrick E. Denlinger, MD, quien en ese entonces era director quirúrgico del Programa de trasplante de pulmón en MUSC Health, y el investigador del MUSC Hollings Cancer Center, Robert Gemmill, Ph.D., quien es profesor emérito en el Departamento de Medicina. Denlinger es ahora jefe de división de cirugía torácica en la Universidad de Indiana, pero continúa colaborando con Gemmill.
El cáncer de pulmón representa una cuarta parte de todas las muertes por cáncer, y el cáncer de pulmón de células no pequeñas representa el 84 % de todas las muertes por cáncer. casos de cáncer. Las terapias dirigidas pueden ser efectivas por un tiempo contra cánceres de pulmón seleccionados, pero pronto se desarrolla resistencia a estas terapias.
Una célula cancerosa es como una pequeña fábrica con muchas partes móviles que trabajan hacia un objetivo común: la supervivencia y la reproducción de el tumor a expensas del paciente.
Un tipo de fármaco dirigido, llamado inhibidor de la tirosina quinasa, o TKI, actúa inhibiendo una pieza de maquinaria vital específica dentro de la fábrica celular de la que depende . Sin embargo, la fábrica cuenta con muchas medidas de seguridad y puede depender rápidamente de otra pieza de maquinaria celular para continuar creciendo y sobreviviendo, incluso en presencia del TKI. La capacidad de una célula cancerosa de adaptarse a una nueva estrategia para sobrevivir se denomina «resistencia genética».
Cuando los investigadores desarrollaron TKI para el tratamiento de cánceres como el adenocarcinoma de pulmón de células no pequeñas (CPCNP), había esperado que se convirtieran en la «bala mágica» para tratar la enfermedad con éxito.
«Uno de los beneficios de los inhibidores de la tirosina quinasa es que son mucho menos tóxicos y bastante beneficiosos: observamos una respuesta drástica y los tumores se reducen ”, dijo Denlinger. «Pero una limitación es que estos efectos no duran mucho antes de que las células cancerosas desarrollen nuevas técnicas para volverse resistentes al fármaco».
Debido a tal resistencia, los resultados de supervivencia para los pacientes que reciben TKI no son muy buenos. mejores que los de los pacientes que reciben quimioterapia convencional. En consecuencia, la necesidad de encontrar tratamientos que puedan superar esa resistencia es urgente.
El grupo de Gemmill, que incluye a Cecile Nasarre, Ph.D., Anastasios Dimou, MD, y una estudiante de verano, Rose Pagano, recientemente vinculada resistencia a fármacos en cánceres de pulmón a la expresión de un co-receptor de superficie celular Neuropilina 2 (NRP2). Gemmill recibió fondos para un proyecto piloto del Instituto de Investigación Clínica y Traslacional de Carolina del Sur por su trabajo con NRP2.
«Una de las primeras cosas que descubrimos fue que la proteína variante de NRP2, NRP2b, aumentó drásticamente en pacientes con cáncer de pulmón que se volvió resistente a la terapia», comentó Gemmill. «Esto nos dio la primera pista de que se regula al alza en tumores resistentes».
Luego, los investigadores realizaron una serie de experimentos en los que «eliminaron» NRP2b de líneas celulares de cáncer de pulmón que eran capaces de desarrollar TKI. resistencia.
«Cuando derribamos NRP2b, perdemos las células tolerantes a los medicamentos sobrevivientes», dijo Gemmill. «Y al reducir esa población, creemos que reduciremos la capacidad del tumor para desarrollar resistencia genética».
A continuación, exploraron cómo NRP2b podría estar contribuyendo a la resistencia a los medicamentos en las células de cáncer de pulmón. Comenzaron con GSK3, una molécula que participa en muchas actividades diferentes dentro de la célula y se ha informado previamente que interactúa con NRP2b durante el desarrollo neuronal. Los investigadores realizaron experimentos para determinar si NRP2b interactúa con GSK3B.
«Puede pensar en GSK3B como un martillo», dijo Gemmill. «Y este martillo tiene el trabajo de martillar muchos clavos diferentes que están presentes en la celda. NRP2b es como la mano del carpintero que dirige ese martillo a clavos particulares. NRP2b usa GSK3B como un martillo para clavar clavos muy específicos, y nosotros quiero detener eso porque esos clavos están impulsando la progresión del tumor».
Para comprender mejor los clavos específicos que NRP2b y GSK3B están conduciendo en el cáncer de pulmón, los investigadores realizaron experimentos en los que midieron qué tan bien las células de cáncer de pulmón pueden migran y sobreviven en presencia de TKI en ausencia de estos dos jugadores. Con estos experimentos, encontraron que NRP2b necesita GSK3B para promover la migración de células cancerosas, un paso esencial en la progresión del cáncer y la resistencia a los medicamentos.
Ahora que los investigadores han identificado un mecanismo por el cual las células cancerosas se vuelven resistentes a tratamiento, su próximo paso consistirá en desarrollar inhibidores. Más específicamente, intentarán desarrollar inhibidores que interfieran con el carpintero (NRP2) que agarra el martillo (GSK3B).
«Es importante que estos inhibidores no interfieran con otras funciones de GSK3B, lo que reducirá la actividad potencialmente dañina efectos fuera del objetivo en una célula sana», dijo Denlinger.
Actualmente, el equipo está trabajando para probar la toxicidad y la eficacia de fármacos prototipo que podrían interrumpir específicamente la interacción entre GSK3B y NRP2b. Están colaborando en este trabajo con los investigadores de la Facultad de Farmacia de MUSC Patrick M. Woster, Ph.D., presidente del Departamento de Descubrimiento de Fármacos y Ciencias Biomédicas, y el profesor asociado Yuri K. Peterson, Ph.D.
«En última instancia, podríamos encontrar una manera de mejorar la terapia para los pacientes con cáncer», dijo Denlinger. «Una terapia que podría extender la influencia de los inhibidores de la tirosina quinasa y potencialmente reducir la propagación metastásica y prolongar la vida de los pacientes».
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A diferencia de la neuropilina (NRP) 2a, la NRP2b respalda de manera única la progresión del cáncer de pulmón mediada por TGF-beta Más información: Anastasios Dimou et al, Neuropilin-2b facilita la resistencia a la tirosina quinasa inhibidores en el cáncer de pulmón de células no pequeñas, The Journal of Thoracic and Cardiovascular Surgery (2020). DOI: 10.1016/j.jtcvs.2020.03.166 Proporcionado por Medical University of South Carolina Cita: Superando la resistencia terapéutica en el cáncer de pulmón (24 de agosto de 2020) recuperado el 31 de agosto de 2022 de https://medicalxpress. com/news/2020-08-therapeutic-resistance-lung-cancer.html Este documento está sujeto a derechos de autor. Aparte de cualquier trato justo con fines de estudio o investigación privados, ninguna parte puede reproducirse sin el permiso por escrito. El contenido se proporciona únicamente con fines informativos.