Investigadores desarrollan una nueva clase de células CAR-T que se dirigen a factores cancerígenos previamente inaccesibles
Crédito: CC0 Public Domain
En un gran avance para el tratamiento de cánceres sólidos agresivos, los investigadores del Children’s Hospital of Philadelphia (CHOP) han desarrollado un nueva terapia contra el cáncer que se dirige a las proteínas dentro de las células cancerosas que son esenciales para el crecimiento y la supervivencia del tumor, pero que históricamente han sido imposibles de alcanzar. Usando el poder de grandes conjuntos de datos y enfoques computacionales avanzados, los investigadores pudieron identificar péptidos que se presentan en la superficie de las células tumorales y pueden ser atacados con receptores de antígenos quiméricos «centrados en péptidos» (PC-CAR), una nueva clase de células T diseñadas, estimulando una respuesta inmune que erradica los tumores.
El descubrimiento, que se describió hoy en Nature, abre la puerta al tratamiento de una gama más amplia de cánceres con inmunoterapia, así como a la aplicación de cada terapia en una mayor proporción de la población.
«Esta investigación es extremadamente emocionante porque plantea la posibilidad de apuntar a moléculas tumorales muy específicas, ampliando tanto los cánceres que pueden tratarse con inmunoterapia como la población de pacientes que pueden beneficiarse», dijo Mark Yarmarkovich, Ph.D., investigador en el Laboratorio Maris del Children’s Hospital de Filadelfia y primer autor del artículo. «Al usar un enfoque multiómico, pudimos identificar péptidos específicos para los tumores de neuroblastoma, pero este método podría usarse en cualquier tipo de cáncer, lo que permite un enfoque más personalizado para el tratamiento del cáncer».
El desarrollo de la inmunoterapia contra el cáncer basada en células CAR T marcó un gran avance en el tratamiento de la leucemia, pero el enfoque aún no ha logrado avances significativos contra los tumores sólidos debido, al menos en parte, a la falta de objetivos específicos del tumor. En estos cánceres, la mayoría de las proteínas responsables del crecimiento y la supervivencia del tumor se encuentran en los núcleos de las células tumorales, no en la superficie celular, donde generalmente serían accesibles para las células CAR T. En cambio, los fragmentos de estas proteínas pueden presentarse en la superficie de la célula tumoral a través de la presentación de péptidos en el complejo principal de histocompatibilidad (MHC), que evolucionó para presentar péptidos virales y bacterianos al sistema inmunitario. Las células cancerosas también pueden presentar proteínas intracelulares en el MHC y, si se trata de péptidos mutantes, pueden reconocerse como extraños. Sin embargo, todos los cánceres pediátricos y muchas neoplasias malignas en adultos tienen pocas mutaciones y son más bien impulsados por otros factores, como vías de desarrollo desreguladas.
El neuroblastoma es un cáncer pediátrico explosivamente agresivo impulsado por modificaciones de la expresión génica que promueven el crecimiento tumoral descontrolado. Históricamente, el neuroblastoma se ha tratado con quimioterapia, cirugía y radioterapia, pero los pacientes a menudo recaen con formas de la enfermedad que son resistentes a la quimioterapia. Además, la baja carga mutacional del cáncer, combinada con su baja expresión de MHC, ha hecho que sea difícil atacarlo con inmunoterapias.
A pesar de estos obstáculos, los investigadores plantearon la hipótesis de que algunos de los péptidos presentes en la superficie de las células tumorales de neuroblastoma provienen de proteínas que son esenciales para el crecimiento y la supervivencia del tumor y podrían ser el objetivo de CAR sintéticos. Estos PC-CAR permitirían la selección directa y la eliminación de células tumorales. El desafío consistía en diferenciar los péptidos específicos de tumores de otros péptidos de aspecto similar o péptidos que existen en tejidos normales para evitar la reactividad cruzada y la toxicidad letal.
Para hacerlo, los investigadores extrajeron las moléculas MHC de las células de neuroblastoma. y determinó qué péptidos estaban presentes y en qué abundancia. Utilizaron un gran conjunto de datos genómicos que el laboratorio de Maris ha generado para determinar qué péptidos eran exclusivos del neuroblastoma y no se expresaban en los tejidos normales. Priorizaron los péptidos que se derivaban de genes esenciales para el tumor y tenían las características necesarias para activar el sistema inmunitario. Para eliminar cualquier antígeno potencial que pudiera tener reactividad cruzada con el tejido normal, los investigadores filtraron los péptidos tumorales restantes contra una base de datos de péptidos MHC en tejidos normales, eliminando cualquier péptido con un gen original representado en el tejido normal.
Con este enfoque multiómico, los investigadores identificaron un péptido de neuroblastoma no mutado que se deriva de PHOX2B, un gen de dependencia de neuroblastoma y un regulador transcripcional que se identificó y caracterizó previamente en CHOP. El siguiente gran obstáculo fue desarrollar un PC-CAR que reconociera específicamente solo el péptido, que constituye el 2-3% del complejo péptido-MHC. En colaboración con la empresa de descubrimiento de anticuerpos Myrio Therapeutics, los investigadores desarrollaron un PC-CAR dirigido a este péptido y demostraron que estos PC-CAR reconocían el péptido específico del tumor en diferentes tipos de HLA, lo que significa que el tratamiento podría aplicarse a pacientes de diversos linajes genéticos. .
Llevando la investigación un paso más allá, el equipo probó los PC-CAR en ratones y descubrió que el tratamiento conducía a la eliminación completa y específica de los tumores de neuroblastoma.
«Estamos entusiasmados con este trabajo porque ahora nos permite ir tras los impulsores esenciales del cáncer que se consideraban ‘no susceptibles de tratamiento’ en el pasado. Creemos que PC-CARS tiene el potencial de expandir enormemente el grupo de inmunoterapias y ampliar significativamente la población de pacientes elegibles», dijo el autor principal John M. Maris, MD, oncólogo pediátrico y presidente de Giulio D’Angio en investigación de neuroblastoma en CHOP. «Gracias a la subvención de aceleración que recibimos a través de Cell and Gene Therapy Collaborative en CHOP, llevaremos nuestro PHOX2B PC-CAR a un ensayo clínico en CHOP a fines de 2022 o principios de 2023».
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La terapia con células del sistema inmunitario dual controla eficazmente el neuroblastoma. Más información: John Maris, Cross-HLA targeting of intracelular oncoproteins with peptide-centric CARs, Nature (2021). DOI: 10.1038/s41586-021-04061-6. www.nature.com/articles/s41586-021-04061-6 Información de la revista: Nature
Proporcionado por Children’s Hospital of Philadelphia Cita: Investigadores desarrollan una nueva clase de células CAR-T que se dirigen a conductores de cáncer previamente no abordables (3 de noviembre de 2021) recuperado el 29 de agosto de 2022 de https://medicalxpress.com/news/2021-11-class-car-t-cells-previously-untargetable.html documento está sujeto a derechos de autor. Aparte de cualquier trato justo con fines de estudio o investigación privados, ninguna parte puede reproducirse sin el permiso por escrito. El contenido se proporciona únicamente con fines informativos.