Los antecedentes genéticos influyen en el riesgo de enfermedad de las variantes de un solo gen
Crédito: CC0 Public Domain
La vida puede cambiar drásticamente cuando alguien se entera de que está genéticamente predispuesto a una enfermedad, como una afección llamada hipercolesterolemia familiar, en la que un gen mutado puede provocar a niveles elevados de colesterol y un mayor riesgo de sufrir un ataque cardíaco prematuro. Pero este tipo de predicciones de enfermedades son complicadas: no todas las personas que portan variantes de un solo gen de tan alto riesgo desarrollan la enfermedad.
Ahora, los investigadores del Instituto Broad del MIT y Harvard, el Hospital General de Massachusetts (MGH) y la Escuela de Medicina de Harvard, en asociación con IBM Research y la empresa de tecnología de la salud Color, han descubierto una posible razón. Estudiaron datos genéticos y clínicos de más de 80 000 personas y descubrieron que los antecedentes genéticos de una persona influyen no solo en el riesgo de enfermedad cardiaca en personas portadoras de variantes genéticas de hipercolesterolemia familiar, sino también en los riesgos de cáncer de mama y cáncer colorrectal en personas con alto riesgo variantes de un solo gen que los predisponen a estas enfermedades.
Además, el equipo descubrió que para algunas personas con estas variantes de un solo gen de alto riesgo, tener una puntuación poligénica baja que explica las pequeñas contribuciones de muchos las variantes genéticas para la propagación de enfermedades a lo largo del genoma podrían reducir el riesgo de enfermedad, acercándolo al promedio de la población.
Estos hallazgos, publicados en Nature Communications, tienen implicaciones tanto biológicas como clínicas. Ayudan a explicar por qué algunas personas genéticamente predispuestas no desarrollan la enfermedad y también sugieren formas de interpretar con mayor precisión el riesgo genético de enfermedad de los pacientes. Eventualmente, la información de este estudio podría guiar la toma de decisiones más informadas y el asesoramiento genético en la práctica clínica, por ejemplo, para identificar con mayor precisión a los pacientes que deben someterse a exámenes de detección de enfermedades más frecuentes.
«Los pacientes y los médicos a menudo asumen que tener un variante de alto riesgo hace que eventualmente contraer la enfermedad sea casi inevitable, pero un subconjunto importante en realidad continúa viviendo su vida normalmente», dijo Akl Fahed, coautor del estudio, becario de cardiología en MGH y estudiante postdoctoral Fellow en el Programa de Broad en Genética Médica y Poblacional (MPG). «El enfoque tradicional es centrarse en una mutación de un solo par de bases vinculada a la enfermedad, pero hay 3 mil millones de pares de bases en el genoma. Por lo tanto, preguntamos si el resto de su genoma puede ayudar a explicar las diferentes tasas de enfermedad que vemos en estos pacientes. , y la respuesta fue un claro sí».
Minxian Wang de Broad y Julian Homburger de Color fueron los otros primeros coautores del estudio.
Poder poligénico
El estudio se centró en tres enfermedades: la hipercolesterolemia familiar, en la que las variantes de un solo gen impiden que el cuerpo elimine el colesterol del torrente sanguíneo, lo que eleva el riesgo de enfermedad cardiaca; el síndrome de Lynch, donde una falla en los genes de reparación del ADN a menudo conduce al cáncer colorrectal; y cáncer de mama hereditario, causado por defectos en los genes BRCA1 o BRCA2. La mayoría de las personas y familias con estas variantes de alto riesgo desconocen su riesgo innato y no pueden identificarse de manera confiable a través de los antecedentes familiares u otros factores de riesgo (detallados en una publicación complementaria).
Los investigadores analizaron la genética e información clínica de 80 298 personas, incluidos 61 664 participantes del Biobanco del Reino Unido y 19 264 mujeres analizadas para variantes de alto riesgo de cáncer de mama por Color. Buscaron personas con una variante particular de alto riesgo, calcularon su puntaje poligénico para la enfermedad y luego determinaron si el individuo desarrolló la enfermedad o no a través de sus registros médicos.
«Al tratar de hacer este tipo de estudios en el pasado, había dos barreras principales», dijo el autor principal Amit V. Khera, médico y científico que dirige un grupo de investigación en el Centro de Medicina Genómica del MGH y director asociado de Broad MPG. «Se necesitaban conjuntos de datos muy grandes de participantes con y sin variantes de alto riesgo, y se necesitaban puntajes poligénicos de alta calidad calculados en estas personas para cuantificar sus antecedentes genéticos. La comunidad genética recién ahora comienza a tener acceso a estas herramientas clave».
El equipo encontró que para un pequeño subconjunto de personas con una variante de enfermedad de un solo gen o ‘monogénica’ de alto riesgo, una puntuación poligénica alta más que duplicó su riesgo general de enfermedad, de un estimado promedio de 35 a 41 por ciento hasta 80 por ciento.
Por ejemplo, los investigadores calcularon el riesgo de un individuo de desarrollar una enfermedad cardíaca a la edad de 75 años y analizaron el impacto de sus variantes monogénicas y antecedentes poligénicos, y calcularon riesgos tan bajos como 17 por ciento en aquellos con una variante de alto riesgo pero puntajes poligénicos bajos. Pero aquellos con una variante de alto riesgo y un puntaje poligénico alto tenían un riesgo de enfermedad de hasta el 78 por ciento.
Este gradiente de riesgo para aquellos con variantes de alto riesgo varió de 13 a 76 por ciento en cáncer de mama y 11 al 80 por ciento en el cáncer colorrectal. Pero en las tres enfermedades, un antecedente poligénico favorable redujo el riesgo de enfermedad, acercándolo al de una persona promedio sin la variante de alto riesgo.
«Los cambios en el riesgo son sorprendentes», anotó Khera. «Para el cáncer de mama, si el riesgo de una mujer es del 13 por ciento o del 76 por ciento puede ser muy importante en términos de si elige hacerse una mastectomía o someterse a pruebas de detección frecuentes mediante imágenes. Además, para el síndrome de Lynch, una estimación de riesgo más precisa podría ser similar. un factor decisivo para extirpar el colon por completo o colonoscopias de detección frecuentes».
Estos hallazgos son consistentes con estudios previos, incluido uno que se centró en una gran cohorte de personas con variantes de alto riesgo de cáncer de mama, y otro que analizó rasgos complejos, como la altura o los niveles de colesterol, en pacientes en un sistema de atención médica. Más recientemente, un informe separado de los investigadores de Broad también amplió esta interacción entre el riesgo poligénico y monogénico a rasgos sanguíneos y enfermedades, lo que indica que el concepto es aplicable a todas las condiciones humanas.
Herramientas para la interpretación del genoma
Este estudio también proporciona la base científica para un nuevo enfoque para evaluar el riesgo de enfermedad, en el que tener en cuenta los antecedentes genéticos aumenta la precisión de la estimación del riesgo, incluso para aquellos con una variante de alto riesgo. Más allá de los factores genéticos, los investigadores planean construir modelos que tengan en cuenta factores no genéticos adicionales que también están asociados con el riesgo de enfermedades.
«Estudiamos la interacción del riesgo de enfermedades monogénicas y poligénicas», dijo Fahed. «Pero la genética es solo una parte de la historia. Para la enfermedad cardíaca, el riesgo involucra otros factores como la presión arterial y los riesgos del estilo de vida, como fumar. También es importante tenerlos en cuenta y desarrollar modelos de riesgo más integrados».
A medida que las puntuaciones poligénicas y los modelos de riesgo de enfermedades se abren camino en la práctica médica de rutina, los investigadores afirman que estas poderosas herramientas clínicas pueden capacitar a los pacientes para comprender, predecir y prevenir mejor las enfermedades utilizando información genética, una idea que Khera ya está implementando en Preventive Genomics de MGH. Clínica, que él co-fundó. Este otoño, la clínica comenzará a ofrecer una prueba clínica desarrollada por Color que evalúa el riesgo tanto monogénico como poligénico de enfermedades cardíacas.
«Estamos encantados de poder ofrecer análisis de riesgo genético de última generación evaluación a nuestros pacientes en los próximos meses. Uno de nuestros próximos pasos es educar a los médicos y pacientes sobre los tipos más avanzados de predictores de riesgo genético, como las puntuaciones poligénicas», dijo Khera. «Pero también hay un trabajo importante por hacer para validar aún más los modelos de riesgo genético integrado en poblaciones adicionales. La capacidad de clasificar de manera confiable las variantes monogénicas como de alto riesgo y estratificar la población usando puntajes poligénicos es mayor en las personas de ascendencia europea que en otros grupos, simplemente porque de ahí proviene la mayoría de nuestros datos de entrenamiento. Por lo tanto, necesitamos diversificar los conjuntos de datos y mejorar los modelos para que funcionen bien para personas de diferentes ancestros, asegurando que la estratificación del riesgo genómico beneficie a todos».
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Los antecedentes familiares no identifican a las personas con alto riesgo genético de enfermedad cardiovascular o cáncer Más información: Nature Communications (2020). DOI: 10.1038/s41467-020-17374-3 Información de la revista: Nature Communications
Proporcionado por Broad Institute of MIT y Harvard Cita: Los antecedentes genéticos influyen en el riesgo de enfermedad de variantes de un solo gen (20 de agosto de 2020) obtenido el 31 de agosto de 2022 de https://medicalxpress.com/news/2020-08-genetic-background-disease-single-gene-variants.html Este documento está sujeto a derechos de autor. Aparte de cualquier trato justo con fines de estudio o investigación privados, ninguna parte puede reproducirse sin el permiso por escrito. El contenido se proporciona únicamente con fines informativos.