Un nuevo estudio ilumina la biología de un trastorno cardíaco común
Crédito: CC0 Public Domain
Los investigadores de Penn Medicine lograron un gran avance en la comprensión de la biología de un trastorno cardíaco común, desconcertante y a menudo fatal, la miocardiopatía dilatada (MCD). ), que presenta el agrandamiento del corazón y una disminución progresiva de su función, por razones distintas a la enfermedad cardiovascular. Se estima que la DCM afecta al menos a cientos de miles de personas en los Estados Unidos. La principal causa única conocida, que representa entre el 10 y el 20 por ciento de los casos, implica la mutación del gen que codifica una proteína clave del músculo cardíaco llamada titina.
La titina (pronunciado «titan») es un gigante entre las proteínas y, lamentablemente, su enormidad ha dificultado su estudio. Por lo tanto, cómo las mutaciones de titina conducen a DCM ha sido en gran medida un misterio. Pero los investigadores de Penn Medicine, que informan sus hallazgos hoy en Science Translational Medicine, utilizaron una serie de métodos sofisticados para superar los obstáculos técnicos habituales. Descubrieron que las mutaciones de titina en pacientes con DCM conducen a dos anomalías clave en las células del músculo cardíaco: una escasez de titina de longitud normal y la acumulación de fragmentos de titina truncados y mutantes, lo que apunta a la posibilidad de que ambas anomalías provoquen disfunción cardíaca en DCM.
«Estos hallazgos cambian la forma en que vemos esta forma genética de DCM y nos brindan nuevas direcciones para buscar posibles terapias futuras», dijo el coautor principal del estudio, Zoltan Arany, MD, Ph.D., Samuel Bellet. Profesor de Cardiología en la Escuela de Medicina Perelman de la Universidad de Pensilvania. El coautor principal de Arany es Benjamin L. Prosser, Ph.D., profesor asociado de Fisiología.
Existe una gran necesidad de un tratamiento específico de la enfermedad para la DCM, ya que el trastorno es común y letal. A menudo conduce, en unos pocos años, a insuficiencia cardíaca, y solo alrededor de la mitad de los pacientes con DCM viven cinco años después de su diagnóstico. Muchos de los que sobreviven lo hacen al recibir trasplantes de corazón.
Sin embargo, desarrollar una terapia eficaz ha sido un verdadero desafío, dada la falta de comprensión de la biología subyacente de DCM. El embarazo, el uso de alcohol y otras drogas recreativas, ciertos tipos de infecciones y mutaciones genéticas se han relacionado con la DCM y hay indicios de que, en muchos casos, una combinación de factores desencadena esta enfermedad, pero las causas precisas en la mayoría de los casos individuales son oscuras. Incluso el mecanismo por el cual las mutaciones del gen de la titina causan la DCM no ha sido claro.
En principio, estas mutaciones causales ofrecen a los investigadores la oportunidad de descubrir los detalles de cómo surge la DCM. En la práctica, el tamaño de la proteína afectada, la titina, la proteína más grande conocida en biología, cientos de veces más grande que muchas otras proteínas comunes, ha hecho que sea excepcionalmente difícil de estudiar. En particular, investigaciones previas no han podido determinar si las mutaciones de titina en pacientes con DCM causan enfermedades cardíacas a través de algún efecto tóxico directo de la proteína titina mutante o debido a una escasez de proteína titina normal.
En el nuevo estudio , Arany y sus colegas abordaron esta cuestión y encontraron pruebas que respaldan ambos mecanismos.
Un estudio innovador
Las mutaciones de titina que a menudo se relacionan con la DCM se encuentran en la codificación de titina gen TTN, y se denominan variantes acortadas truncadas en TTN o TTNtvs. La mayoría de los genes en nuestros genomas se heredan como un par, una copia de la madre y otra del padre, y los pacientes con DCM con TTNtvs normalmente tienen una copia normal de TTN para acompañar a la copia anormal.
Arany y sus colegas examinaron 184 corazones defectuosos extraídos de pacientes con DCM durante trasplantes por el coautor Kenneth Margulies, MD, director de investigación de Insuficiencia cardíaca/trasplante y profesor de Medicina y Fisiología en Penn. Los investigadores encontraron TTNtv en 22 de los corazones y, con un conjunto innovador de técnicas, detectaron abundantes fragmentos de titina truncados, aunque estudios previos de corazones TTNtv no los encontraron. Ese descubrimiento reabre la posibilidad de que estos fragmentos contribuyan a la DCM al dañar las células del músculo cardíaco.
En otro hallazgo novedoso, los investigadores determinaron que los niveles normales de titina eran un 30 % más bajos en el músculo cardíaco que contenía TTNtv, lo que sugiere que la escasez de titina normal también puede contribuir a la enfermedad.
El estudio arrojó muchos otros hallazgos, como la observación de que la gravedad de la MCD no parece depender de las partes de la titina afectadas por mutaciones en TTNtv. En conjunto, el estudio representa un salto adelante en este campo, que lleva a los investigadores a muchas nuevas líneas de investigación, que en última instancia podrían producir los primeros tratamientos específicos de DCM.
«Si resulta que estas proteínas de titina cortadas son la causa principal del problema, por ejemplo, nos gustaría diseñar terapias para eliminar esas proteínas», dijo Arany. «Con estos hallazgos, estamos apuntando en una dirección diferente».
Explore más
Dinámica de proteínas en el corazón que late Más información: Quentin McAfee et al, Proteínas de titina truncadas en cardiomiopatía dilatada, Science Translational Medicine (2021). DOI: 10.1126/scitranslmed.abd7287 Información de la revista: Science Translational Medicine
Proporcionado por la Escuela de Medicina Perelman de la Universidad de Pensilvania Cita: Nuevo estudio ilumina la biología de un trastorno cardíaco común (3 de noviembre de 2021) recuperado el 29 de agosto de 2022 de https://medicalxpress.com/news/2021-11-illuminates-biology-common-heart-disorder.html Este documento está sujeto a derechos de autor. Aparte de cualquier trato justo con fines de estudio o investigación privados, ninguna parte puede reproducirse sin el permiso por escrito. El contenido se proporciona únicamente con fines informativos.