Camino antienvejecimiento cuestionado

Un ancianoFLICKR, BLEU MAN

Un nuevo estudio echa leña al fuego contra la noción de que una clase de proteínas llamadas sirtuinas pueden prolongar la vida. Las proteínas generaron un gran entusiasmo cuando estudios anteriores demostraron que podían aumentar la esperanza de vida en varias especies animales, pero varios grupos’ la imposibilidad de repetir los resultados planteó dudas sobre el hallazgo.  El nuevo estudio, publicado hoy (21 de septiembre) en Nature, proporciona la evidencia más convincente hasta el momento contra las sirtuinas’ papel en el envejecimiento.

“Es un artículo importante” dijo Brian Kennedy, un investigador sobre el envejecimiento y presidente del Instituto Buck para la Investigación sobre el Envejecimiento, pero es poco probable que acabe con la controversia. «Lo que todavía tenemos que entender, desde la levadura hasta los ratones, es si la actividad mejorada de la sirtuina aumenta la vida útil». dijo Kennedy, que no participó en el estudio. «Esa es realmente una pregunta abierta en este momento».

¿Píldora antienvejecimiento?

Durante décadas, los investigadores han…

En 1995, surgió un posible objetivo farmacológico. Cuando Kennedy, el biólogo molecular del MIT Leonard Guarente y sus colegas se dirigieron a un gen que silenciaba las sirtuinas, una clase de proteínas que desempeña un papel en varias vías metabólicas, aumentaron la cantidad de veces que las células de levadura se dividen en un 30 por ciento. En 2001, Guarente y sus colegas demostraron que los gusanos transgénicos que sobreexpresan una sirtuina específica llamada sir2 vivían más tiempo, y otros demostraron que la restricción dietética aumentaba la esperanza de vida en las moscas de la fruta a través de la vía de la sirtuina.

Tomado Juntos, los estudios crearon una historia convincente: reducir las calorías activa una vía de sirtuinas, que prolonga la vida útil en muchas especies animales. Eso generó esperanzas de que algún día los científicos pudieran crear una píldora antienvejecimiento humana al estimular directamente la producción de sirtuinas, evitando la necesidad de escatimar calorías. Incluso se formó una compañía llamada Sirtris Pharmaceuticals para desarrollar compuestos antienvejecimiento que pudieran hacer precisamente eso.

Surgen dudas

Mientras que algunos laboratorios vieron una dramática extensión de vida con sirtuins, otros grupos tuvieron problemas para replicar esos hallazgos.  Después de tres años sin éxito, Gems y sus colegas comenzaron a sospechar que los antecedentes genéticos estaban confundiendo sus estudios. En otras palabras, el método para activar el gen sir2 en gusanos y moscas de la fruta puede haber introducido inadvertidamente otras mutaciones genéticas que aumentan la longevidad.

Para eliminar este trasfondo genético, él y sus colegas crearon gusanos transgénicos que sobreexpresaban sir2 usando el mismo método de inserción de genes que Guarente usó originalmente en sus gusanos longevos. Los investigadores cruzaron los gusanos transgénicos con animales de tipo salvaje y seleccionaron descendientes que todavía expresaban altos niveles de sir2. Esos gusanos se aparearon nuevamente con gusanos de tipo salvaje. Después de seis generaciones, los gusanos resultantes aún producían más sir2, pero eran genéticamente casi idénticos al tipo salvaje.

C. elegans WIKIMEDIA COMMONS, INSTITUTO NACIONAL DE INVESTIGACIÓN DEL GENOMA HUMANO

Los gusanos sir2 cruzados no vivieron más que los controles de tipo salvaje, lo que sugiere que algún otro gen debe explicar la extensión de la vida en los gusanos originales. Efectivamente, un poco más de excavación reveló otra mutación en una vía de neurodegeneración que era responsable del efecto de longevidad. Cuando echaron un segundo vistazo a las moscas, encontraron la misma historia: las sirtuinas no parecían extender la vida útil en comparación con los controles genéticamente similares.

Para ver si las restricciones dietéticas aumentaban la longevidad dependiendo de la ruta de las sirtuinas, el grupo golpeó eliminar la expresión de sir2 en las moscas y ponerlas en una dieta escasa. Las moscas aún vivieron más tiempo, lo que sugiere que las sirtuinas no fueron las responsables.

Gems cree que los nuevos hallazgos deberían descartar la noción de que las sirtuinas juegan un papel importante en la extensión de la vida útil entre las especies. Debido al gran paradigma creado por las sirtuinas, es bastante extraordinario que desaparezca tan repentinamente, dijo. Es como el estallido de una burbuja.

Controversia continua

Pero no todos en la comunidad antienvejecimiento están listos para abandonar las sirtuinas. En un Brief Communications Arising publicado en la misma edición de Nature, Guarente, quien publicó los primeros estudios que muestran una dramática extensión de la vida en los gusanos, dijo que más tarde también reconocieron el problema con su método transgénico.  Sin embargo, cuando lo corrigieron en experimentos posteriores, encontraron un aumento más pequeño, pero aún significativo, del 10 al 14 por ciento en la vida útil de los gusanos.  Desde entonces, otro laboratorio ha confirmado el efecto en un estudio publicado este año en PLoS Genetics, dijo.

No estoy de acuerdo con la idea de que en los gusanos, las sirtuinas no regulan el envejecimiento. Creo que eso está mal, dijo Guarente.

Stephen Helfand, un biólogo molecular de la Universidad de Brown que realizó parte del trabajo original que muestra la extensión de la vida en las moscas de la fruta, también discrepó con las conclusiones del artículo de Gems. En 2009, su grupo confirmó que las sirtuinas prolongaban la vida de las moscas de la fruta, utilizando un método cuidadoso que elimina el problema de los antecedentes genéticos, dijo. También critica el documento actual por no replicar todas las condiciones utilizadas en sus experimentos originales.

Pero el modesto efecto encontrado en los estudios más recientes no es particularmente emocionante, dijo Kennedy. En el artículo de Lenny, los efectos son del 10 al 14 por ciento, pero cientos de genes en los gusanos pueden extender la vida útil tanto, agregó.

Además, los hallazgos en moscas y gusanos pueden no ser centrales para la cuestión de sirtuinas y envejecimiento, dijo Kennedy. Realmente lo que nos importa son los humanos, y la mejor manera de entender eso es tener mejores datos en ratones.

Mientras que el jurado aún está deliberando sobre las sirtuinas y la longevidad en los mamíferos, no hay duda de que extienden la salud. . Hay una gran cantidad de trabajo que implica a las sirtuinas en la supresión de muchos trastornos relacionados con la edad en los mamíferos, como la fibrosis cardíaca, la diabetes, la obesidad, la neurodegeneración e incluso la pérdida auditiva relacionada con la edad, dijo David Lombard, biogerontólogo de la Universidad de Michigan. , Ann Arbor, quien escribió un artículo adjunto de News and Views en Nature.

Y mientras continúa el debate sobre el papel de las sirtuinas en el envejecimiento, los biólogos continuarán investigando otros objetivos potenciales, como la vía Target of Rapamicina (TOR). Se ha demostrado que otras vías tienen efectos muy dramáticos sobre el envejecimiento que no son controvertidos y no han sido cuestionados, dijo Gems. Hay mucha actividad en otras partes del campo que avanza hacia tratamientos farmacológicos para el envejecimiento.

C. Burnett et al., Ausencia de los efectos de la sobreexpresión de Sir2 sobre la vida útil en C. elegans y Drosophila, Nature, doi:10.1038/nature10296, 2011.

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